靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗卵巢癌的研究进展

潘美红，刘珊燕，邓坤

（南华大学附属南华医院，湖南 衡阳 421001）

0 引言

卵巢癌是目前较为高发的女性生殖器官肿瘤之一，其发病原因尚未明确，但临床普遍认为，遗传因素和内分泌因素是导致患者发病的两大主要因素，前者即患者家族存在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等患者时，其发病率将有所上升；后者即患者自身初潮过早、无生育等，将导致卵巢癌的发病率上升。通常临床治疗此症以化疗、手术治疗为主[1]。而肿瘤相关巨噬细胞是一种肿瘤微环境的免疫细胞，其可促进肿瘤的繁殖与转移，导致患者病情恶化，因此靶向治疗此种巨噬细胞，即可有效抑制患者病情的不断恶化，达到治疗效果[2]。本文即主要分析靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗卵巢癌的研究进展。具体内容现报告如下。

1 巨噬细胞的概念

1.1 巨噬细胞的形成与形态。巨噬细胞是一种人体组织内的白血球。其通常源于骨髓中前体细胞所演变的单核细胞。并主要是通过单核细胞穿出循环血管，逐渐分化形成。单核细胞在穿出血管后，将会进入人体结缔组织，自身体积逐渐增大，并且细胞内线粒体与内质网迅速增生，自身溶酶体增多，明显提升细胞的吞噬功能，并最终形成巨噬细胞。通常情况巨噬细胞可存活数月或更长。巨噬细胞在人体全身均有所分布，并且根据所处位置不同存在不同形态，通常情况为圆形或椭圆形。

1.2 巨噬细胞的功能。巨噬细胞可吞没、破坏机体受损伤的组织，从而促进康复过程的启动，加快损伤部位的修复速度。而巨噬细胞的功能表现亦可大致分为两类，M1 经典活化巨噬细胞与M2 替代性活化巨噬细胞。前者主要通过分泌促炎性细胞因子与趋化因子，并专注于抗原的提呈，积极参与正向免疫应答，主要在机体内发挥监视的作用，对病原体的杀伤性相对较小；后者则主要积极参与病原的吞噬与杀灭，其自身具有较弱的抗原提呈能力，并主要分泌抑制性细胞因子IL-10 或TGF-B 进行免疫应答，充分发挥其效用，对抗原进行杀灭。同时，巨噬细胞的种类并非固定不变，根据机体内情况不同，M1 与M2 型巨噬细胞可相互转换，从而以应对体内变化多样的情况。

1.3 肿瘤相关巨噬细胞概念。随着人们对于巨噬细胞研究的深入，肿瘤相关巨噬细胞逐渐得以重视。此种巨噬细胞通常浸润于患者的恶性肿瘤中，其主要由骨髓中单核细胞转化形成。肿瘤相关巨噬细胞在募集至患者恶性肿瘤处后，将会分泌多种物质，影响机体免疫功能的正常运作，从而导致患者恶性肿瘤的生长与转移得到促进，致使患者病情不断恶化，增加治疗难度。

2 肿瘤相关巨噬细胞对卵巢癌的影响

巨噬细胞在患者卵巢恶性肿瘤细胞处，将分泌多种免疫抑制因子，对人体的免疫功能造成明显抑制。IL-10 是一种免疫抑制因子，其作用于人体调节性T 细胞的合成过程，增加后者的合成数，将抑制人体的抗肿瘤免疫能力。此外，肿瘤相关巨噬细胞其在卵巢癌中，可起到浸润炎症细胞的效果，在人体中，除发挥其免疫抑制能力，还可诱导机体发生免疫耐受反应，使后续免疫效果下降甚至无效，从而促进恶性肿瘤细胞的进一步繁殖与转移。因此肿瘤相关巨噬细胞对于患者肿瘤的生长与繁殖均具有较强的促进作用，同时，还将导致患者的癌细胞免疫功能障碍，致使患者病情复杂化，增加后续治疗难度。

3 靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗卵巢癌研究进展

3.1 靶向肿瘤相关巨噬细胞概念。现阶段临床治疗卵巢癌患者以手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗为主。手术治疗对通过将患者的恶性肿瘤细胞及其周围部分健康组织一同切除，可有效改善患者症状，并避免肿瘤细胞不断生长、转移。但此种方法将会对患者造成损害，适应面相对较窄；放射线治疗则可通过放射线照射的方式，杀灭患者恶性肿瘤细胞，达到治疗效果。但放射线照射可能导致患者其他正常细胞一同被杀灭，同时还可能增加患者其他部位的癌变几率，对于身体状况较弱的患者亦无法长期使用；化学药物治疗则主要是通过给予患者化学药物，使其服用后，对其恶性肿瘤细胞形成杀伤。但对于存在肿瘤相关巨噬细胞的卵巢癌患者，药物治疗效果相对较差，整体疗效有限。在此情况下，可将患者的肿瘤相关巨噬细胞作为治疗靶点，通过靶向药物直接作用于肿瘤相关巨噬细胞，阻滞其向肿瘤的募集，扰乱肿瘤相关巨噬细胞的癌前极化反应与各项功能，从而增加肿瘤细胞对化学药物的反应，提升化学药物治疗效果，以此达到提升疗效的目的[3]。

3.2 靶向肿瘤相关巨噬细胞研究进展。随着研究不断深入，目前靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗卵巢癌以减少患者体内肿瘤相关巨噬细胞募集、重新激活巨噬细胞的吞噬功能、阻滞替代性活化巨噬细胞的激活、防止各类化学药物、中医药对于肿瘤相关巨噬细胞的调节作用等。

3.2.1 减少肿瘤相关巨噬细胞募集：CCL2 是一种机体内促进单核细胞向肿瘤相关巨噬细胞转换的重要因子。通过靶向药物，降低患者体内的CCL2 因子，即可有效减少患者体内肿瘤相关巨噬细胞数量，达到提升化疗药物对肿瘤的治疗效果。CNTO888 是目前较为常用的一种CCL2 抗体，作用于人体后，患者不会受到药物损伤，并且可有效降低体内CCL2 水平，达到治疗目的[4]。

3.2.2 重新激活巨噬细胞吞噬功能：CD47 属于跨膜蛋白，其可分泌信号调节蛋白α，当巨噬细胞接收到此种蛋白后，将会停止对CD47 的吞噬作用，并导致自身吞噬功能逐渐减弱[5]。通过药物干预，可使CD47 的功能受到阻滞，降低患者体内信号调节蛋白α 水平，使巨噬细胞的吞噬功能被激活，促进肿瘤相关巨噬细胞对患者恶性肿瘤细胞的吞噬作用，从而达到抑制肿瘤细胞生长繁殖的效果，同时，还可促进肿瘤相关巨噬细胞由替代性活化巨噬细胞向经典活化细胞的转换，进一步提升巨噬细胞对恶性肿瘤的吞噬效果[6]。

3.2.3 抑制替代性活化巨噬细胞：人体中单核细胞可通过CSF-1 的影响，大量转化为巨噬细胞，通过次种信号，还可与其他信号共同形成信号级联反应，从而促进单核细胞的聚集与浸润[7]。同时，此种信号可作用于巨噬细胞，减少患者体内肿瘤相关巨噬细胞的数量，并促进巨噬细胞由替代性活化巨噬细胞转变为经典活化巨噬细胞，激活细胞的吞噬功能，提高机体免疫反应效果[8-10]。

4 结论

通过靶向肿瘤相关巨噬细胞治疗卵巢癌是目前阶段一种较为新型的治疗方法[11-13]。但通过此种方法，可有效改变患者肿瘤细胞对化疗药物等药物的反应，从而提升整体治疗效果，使患者病情得到有效控制[14]。但在今后的治疗中，仍需不断探索，发现更为有效的卵巢癌治疗方法，提高患者存活率与治愈率[15]。