IgA 肾病的治疗现状及研究进展

马丹华，张福杰，王世荣

（1.山西省中医药研究院硕士研究生2018级，山西；2.山西中医药大学硕士研究生2017级，山西；3.山西省中医院肾病科，山西）

0 引言

IgA 肾病（IgA nephropathy,IgAN）是以免疫球蛋白（IgA）为主的免疫复合物沉积和肾小球系膜增生为主要病理特征的炎症性肾病，由生物学家Jean Berger 于1968年首次发现和描述，现已被公认为全世界最常见的原发性肾小球肾炎[1-2]。我国也是IgAN 高发的国家之一，其发病率约占原发性肾小球疾病的40%～47.2%，其中80%的患者年龄在16 岁～35 岁[2]。IgA 肾病的临床表现主要为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损[3]。是我国终末期肾脏疾病（ESRD）患者产生的主要病因[4]。

1 发病机制

IgAN 病因及病程进展机制目前尚不完全清楚。传统认为IgAN 是作为一个单一的疾病实体，然而临床观察显示，病理反应与临床过程具有异质性，反映了IgAN 是一种多基因、多因素参与的复杂性疾病，是共用系膜IgA 沉积的一个共同的终点或者途径[5]。

目前认为IgAN 的发病机制有两大方面，一方面是免疫发病机制，一方面是遗传学发病机制。免疫发病机制的核心是IgA1 分子存在异常糖基化（Gd-IgA 1），即:O-半乳糖链的缺失，Gd-IgA 1 合成后，与自身抗体结合形成免疫复合物，沉积在肾小球系膜区，导致系膜细胞活化增殖甚至肾小球损伤[6]。目前大量研究表明肠黏膜免疫在调节IgA 的合成中也起着重要的作用。IgA 分子从黏膜区域开始，最终止于系膜沉积，成为大分子免疫复合物[7]。全基因组关联研究（GWAS）显示，大多数与IgA 肾病风险相关的基因座也与免疫介导的炎症性肠病，肠道屏障的维持有关[8]。

国际肾脏活检组织（IKSB）研究分析了四大洲的42603例肾脏活检，结果显示：IgAN 在亚洲占40%，在欧洲占22%；北美居住的亚洲人中，IgAN 的发生频率明显低于亚洲人[9]。全基因组关联研究（GWAS）显示亚洲人的风险等位基因频率最高，其中中国人群的保护性等位基因的频率更是明显低于欧洲人群[10]。以上及IgAN 家族聚集性的特点，都可以有力的证实遗传因素和地理环境在IgAN 发病中的重要作用。

2 治疗现状

2012年KDIGO 指南[11]推荐IgA 肾病的一线治疗为充分支持治疗，包括控制血压以及蛋白质、盐的摄入，及肾素-血管紧张素受体阻滞剂（Renin-angiotensin receptor blockers，RASBs）的应用等，可改善IgAN 患者的预后。但激素和免疫抑制剂的使用因其安全性尚存在争议。现就IgAN 目前的西医治疗展开论述。

2.1 肾素-血管紧张素受体阻滞剂

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)及血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)是传统的RASB 系统阻滞剂。KDIGO 临床实践指南建议，若患者24 h 尿蛋白＞1 g/d，需要用ACEI 与ARB进行治疗；若患者24 h 尿蛋白在0.5～1.0 g/d，也可用此治疗，但如果患者有用药耐受，应逐渐加量，将患者24 h 尿蛋白被控制在1 g/d 以下。Reid 等[12]对IgAN 非免疫抑制治疗进行了评估，结果显示除抗凝、鱼油、扁桃体切等治疗，认为包含ACEI/ARB 类药物的治疗可明显降低患者的尿蛋白水平。

阿利吉仑（aliskiren）是第二代肾素抑制剂，是新一代的非肽类肾素阻滞药，研究学者[13]通过meta 数据分析后认为阿利吉仑是通过阻断肾素活化的关键部位，降低肾素活性，减少醛固酮的生成。虽然阿利吉仑联合ACEIs/ARBs 治疗能显著的减少醛固酮产生，但增加了高血钾和肾功能损伤的风险，因此认为这种联合疗法在临床使用中应该避免[14]。

2.2 糖皮质激素

1999年的一项研究[15]首次表明激素冲击疗法较单纯支持治疗对减轻蛋白尿作用明显。2012年KDIGO 指南建议，若经过了3-6 个月的充分支持治疗（包括控制血压、ACEI/ARB治疗）后，尿蛋白仍持续≥1g/d 且GFR＞50mL/min·1.73m2的患者，应接受6 个月的糖皮激素治疗，但该指南未明确指出激素治疗所适用的病理类型及最佳激素用量。2016年的一项TOP-IgAN 研究[16]报道糖皮质激素仅能减少患者的尿蛋白水平而不能改善患者的肾功能。但同期发表的TESTING 研究[17]结果显示糖皮质激素治疗IgA 肾病可有保护肾功能作用，但会引起感染等不良反应。最近的一项研究通过Kaplan-Meier方法[18]对糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗进展性IgA 肾病进行了生存分析，结果显示其能在短期内改善患者的肾脏预后。目前，对于激素治疗IgAN 的研究结果有所争议，考虑可能与不同期患者的具体治疗方案，糖皮质激素的类型和剂量不同以及部分样本随访时间较短等因素有关，故需进行大样本、治疗方案统一、明确病理分期后的研究。但目前多数人认为长期应用糖皮质激素治疗易出现高血糖、高血压、骨坏死等不良反应，限制了患者可耐受的治疗时间。因此是否长期使用糖皮质激素治疗IgA 肾病仍有很大争议。

2.3 其他免疫抑制剂

传统的免疫抑制剂，除糖皮质激素外，还包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯(MMF)以及钙调磷酸酶抑制剂（CNI）等。然而，关于IgAN 免疫抑制效果的许多现有证据是薄弱的，而且是基于少数不反映目前对蛋白尿性肾小球疾病的治疗标准的研究。

环磷酰胺、硫唑嘌呤属于细胞毒类免疫抑制剂。硫唑嘌呤对淋巴细胞有较强的选择抑制作用。一项随机对照的临床研究[19]通过COX 分析结果显示，尽管硫唑嘌呤与激素药物联用有较大的副作用，但对于临床进展到慢性肾衰竭3～4 期的Ig AN 患者，可有效缓解肾功能减退。环磷酰胺能干扰细胞增殖、抗炎、抑制B 细胞分泌抗体，减少或者终止免疫复合物沉积于肾小球部位的作用。但由于其副作用较大，故一般作为联合用药使用，主要用于严重的IgAN 患者。KDIGO 指南推荐，新月体型的IgAN 患者可应用糖皮质激素联合CTX治疗。2017 中华医学会儿科学分会在原发性IgA 肾病诊治循证指南[20]中提出，建议大量蛋白尿患儿考虑使用激素联合免疫抑制剂治疗，其中免疫抑制剂首选环磷酰胺。

麦考酚酸吗乙酯（MMF）是一种新型免疫抑制剂，可水解为具有免疫抑制活性的麦考酚酸，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，阻断DNA 和RNA 合成，选择性的抑制T、B 淋巴细胞增殖和抗体形成。2012年KDIGO 指南公布之前，几项小型试验针对麦考酚酸治疗IgA 肾病进行了研究，但结果差强人意，故指南建议：至少在进行更多明确研究之前，不应使用它。最近一项基于中国IgAN 患者的报告显示[21]，与皮质类固醇相比，麦考酚酸单一疗法的缓解率更高，副作用频率也更高；联合疗法相比，皮质类固醇联合麦考酚酸比皮质类固醇加环磷酰胺治疗的缓解率更高，肾功能进展更慢，副作用更少。故麦考酚酸具有治疗IgA 肾病的潜力，尤其是对于亚洲患者。

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是受Ca2+ 和钙调素调节的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白质磷酸酶，包括他克莫司（tacrolimus，FK506）和环孢素A（cyclosporin A，CsA）等。CSA 可修复受损肾小球基底膜，降低肾小球滤过率，减少尿蛋白，但具有肾毒性，且停药后易复发，故不适合长期使用。FK506 可抑制钙调蛋白依赖蛋白磷酸酶的活性,抑制T 细胞活化和细胞因子的合成，进而抑制B 细胞，但具有神经毒性。一项近期的荟萃分析结果显示[22]，FK506 联合糖皮质激素治疗的IgAN 患者的蛋白尿较对照组明显减少，且耐受性较好，同时副作用风险没有增加。

2.4 扁桃体切除术

IgAN 扁桃体切除术仍然是一个有争议的治疗方法。一项日本试验[23]比较了扁桃体切除术联合糖皮质激素与单独应用糖皮质激素治疗IgAN，发现扁桃体切除组蛋白尿减少略多，但12 个月内对eGFR 没有影响。该研究只有一半患者接受RAS 阻滞剂治疗，而且没有长期随访评估eGFR 的变化。一项欧洲队列研究[24]，扁桃体切除术患者的倾向评分与对照组匹配，扁桃体切除对GFR 或蛋白尿的改变没有获益。因此，认为复发性扁桃体炎的IgAN 患者可考虑扁桃体切除术。

2.5 激素联合免疫抑制剂治疗

在STOP-IgA 试验中[25]，激素免疫抑制剂治疗组患者的蛋白尿在1年时略有下降，但在3年随访结束时再次增加至1.2g/d 以上，这些患者中只有11%完全缓解，同时免疫抑制剂表现出更多副作用，包括感染、糖耐量降低以及肥胖等，激素联合免疫抑制剂治疗与单纯激素治疗相比未获得额外收益，且副作用更多。

3 IgA 肾病发病机制向靶向治疗的转变

IgAN 的最佳治疗仍不确定，皮质类固醇治疗可以降低肾脏疾病进展的风险和透析或移植的需要，但其副作用较大。免疫抑制剂对死亡率、感染和癌症的治疗效果的证据较少，尚不足以指导临床实践。故而需要开发新的治疗方法来治疗肾脏疾病。

3.1 TRF-budesonide

黏膜免疫系统功能障碍被认为是IgAN 的发病机制之一。TRF-budesonide 靶向作用于回肠末端，在抑制粘膜B 细胞活化和增殖的同时，可显著减少糖皮质激素治疗对全身的不良影响。最近的一项试验表明[26]，观察患有持续性蛋白尿的IgA 肾病患者使用TRF-budesonide 治疗和优化的RAS 阻断治疗9 个月后，前者蛋白尿降低、肾小球滤过率稳定，虽然存在不良事件，但无统计学意义，建议在疾病早期使用。这一靶向治疗机制同样强调了肠-肾轴在IgAN 中的重要性。

3.2 Atacicept

B 细胞活化因子(Baff)，是肿瘤坏死因子(TNF)家族的成员之一，有介导B 细胞功能和增殖的作用。研究表明IgAN患者血清Baff 水平升高，并与疾病活动密切相关[27]。Baff 高表达转基因小鼠(BAFF-TG 小鼠)表现出自身免疫性疾病的特点，可见IgA 系膜沉积和高水平的聚合IgA 异常糖基化[28]。Atacicept 是一种BAFF 抑制剂，可以阻断BAFF 的下游效应，故作为治疗自身免疫性疾病的潜在治疗选择，目前正在进行IgAN 的临床评估研究中。

3.3 Fostamatinib

脾脏酪氨酸激酶(SYK)在自身免疫性、炎症性和过敏性疾病的信号传递过程中起着重要作用。有研究证明SYK 可以作用于IgA 1 在肾小球系膜细胞中的下游信号，介导IgAN的发病机制，认为SYK 可作为IgAN 的潜在治疗靶点[29]。Fostamatinib 是一种选择性SYK 抑制剂，可以抑制细胞外基质蛋白的沉积和α-平滑肌肌动蛋白、纤维连接蛋白和I 型胶原的表达，抑制TGF-β1 诱导的肌成纤维细胞活化，对肾小管间质纤维化有治疗作用[30]。但在疗效和安全性研究中，它药副作用比率高达72.2%，其中包括腹泻、高血压等，仍需进一步评估。

3.4 Avacopan

补体激活在IgAN 肾小球损伤的最终途径中起着重要作用，其中C5a 在肾组织中的存在与IgAN 的组织学严重程度和蛋白尿有关，avacopan 是一种选择性C5a 受体抑制剂，以C5a为靶点，抑制肾脏疾病的局部炎症，同时保持C5b-9(膜攻击复合体)的形成。目前关于avacopan 治疗ANCA 相关性血管炎的文献越来越多，并通过ANCA 相关性肾小球肾炎小鼠模型的建立证明其疗效[31]。最近完成的一项随机对照试验[32]表明Aavacopan 治疗组在改善蛋白尿、肾脏炎症方面明显优于激素治疗组。目前已证明其能有效地替代高剂量的皮质类固醇，但其副作用表现为肝功能障碍和少数患者感染风险增加[33]。现仍需进一步评估阿瓦科班的安全性和有效性。

3.5 Bortezomib

硼替佐米，是一种半选择性血浆细胞蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体可以水解受损的或不需要的蛋白质，并在被诱导后向免疫蛋白酶体转变，在抗原处理和T 细胞活化中具有重要作用[34]。IgAN 患者免疫蛋白酶体的过度表达，可以致使核内NF-kB 通路相关因子的易位增加，最终可见蛋白尿的增多等表现[35]。一项试验表明一种蛋白酶体抑制剂防止了MPO AAV 小鼠模型中坏死性新月体肾炎的发生[36]。一AAV 患者在Bortezomib 治疗(皮下注射，1.3mg/m，每周一次，每周期四次)后肾脏疾病长期缓解。经过四年的随访，肾功能保持稳定，无需任何维持治疗。但Bortezomib 的副作用可表现为周围神经病变、血小板减少症、皮疹、厌食症等，这些表现可能会大大限制其在无症状青年IgAN 患者中的使用[37]。现仍需大量研究来确定该药物的有效性和安全性。

4 展望

综上所述，IgAN 现被广泛认为是一种系统性疾病，但现有的治疗尚不能达到令人满意的效果，且仍需要更多的数据来明确界定其治疗的效用。近年来，我们对本病发病机制的认识也在不断丰富，GWAS 已经发现了15 个与IgAN 发病相关的位点，提示了IgAN 发病的关键步骤，包括维持肠黏膜屏障、激活粘膜IgA 产生、NF-κB 信号转导和补体激活等[38]。未来新的疗法、新的治疗靶点可能关注在IgA 肾病的黏膜免疫系统，触发补体激活的因素，用细菌蛋白酶切割IgA 沉积物、微生物学的调控等。总之，IgA 肾病发病机制方面取得的进展为IgA 肾病更好的靶向治疗和发展提供了依据。新的机制、新的发现都将转化为新的生物药物的新的治疗策略，转化为治疗IgA 肾病的希望靶标。