三阴型乳腺癌的最新治疗研究进展（综述）

孙雪竹

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据2019 年1 月美国癌症协会期刊CCJC发表的2019年全美肿瘤预估报告显示，乳腺癌在所有女性新发肿瘤病例中排名第一位，占30%，导致美国女性死亡最多的肿瘤中，乳腺癌排名第二，占15%[1]。根据受体类型不同，乳腺癌可分为四种亚型：Luminal A、Luminal B、HER2 过 表 达 以 及 三 阴型。其中，三阴型乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌类型的15%～20%，而目前对于TNBC的治疗方法除了传统的化疗和放疗外，还没有有效的靶向治疗药物。TNBC最主要的特征是高增殖以及肺和脑的高转移。有学者研究过TNBC复杂的转移过程、临床验证中的治疗靶点、可能具有临床应用前景的活性化合物及其不同作用方式[2]。本文在复习近10 年来相关文献的基础上，对TNBC最新的治疗进展综述如下：

1 正在临床研究中的TNBC靶向治疗指标

1.1 乳腺癌基因1/2 突变和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 乳腺癌基因（BRCA）突变在TNBC中非常常见，大多数具有BRCA1 突变的TNBC患者对紫杉烷类化合物的敏感性低于非TNBC患者；这种敏感性的差异是紫杉烷类化合物治疗有利的预测因子。BRCA1/2 突变的乳腺癌细胞的关键特征之一是同源重组（HR）缺陷。为了维持DNA完整性，HR缺陷细胞依赖于聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）依赖性二级DNA修复途径，所以PARP活性在缺乏BRCA的BRCA1/2 的突变肿瘤细胞中极其重要。根据荟萃分析，PARP的高表达与TNBC较差的预后相关[3]。PARP抑制剂联合疗法可提高TNBC细胞对化疗药物的敏感性。如何使PARP抑制剂与多种化疗药组合以实现治疗作用最大化尚有待进一步研究[4]。

1.2 血管内皮生长因子受体 TNBC的高增殖和高转移特征依赖于新血管形成。因此，血管内皮生长因子（VEGF）的信号通路在TNBC的发生发展中起着至关重要的作用。VEGF家族由六名成员组成：A、B、C、D、E（病毒因子）和胎盘生长因子，它们通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）相互作用以发挥功能。有研究表明，高VEGF水平与肿瘤大小、肿瘤分级和淋巴结阳性的不良关系以及TNBC患者较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关[5]。有研究证实基于贝伐单抗的方案对TNBC患者靶向VEGF-A的药物治疗是有益的。不同的乳腺癌亚型可以参与诱导抗VEGFR的独立微环境条件。因此，开发新的替代方案应该更多的基于对肿瘤生物学行为和微环境之间相互影响的探究，将异常肿瘤微环境调节至正常状态。

1.3 表皮生长因子受体 尽管TNBC中表皮生长因子受体（EGFR）过表达的机制尚未完全明确，但许多研究已证实TNBC与EGFR表达之间存在相关性，36%～89%的TNBC患者表达EGFR[6～7]。TNBC中EGFR蛋白过表达仅与高EGFR基因拷贝数成比例，而与EGFR突变无关[8]。基于此，EGFR有望成为TNBC的重要治疗指标。临床前研究表明，抗EGFR药物（如小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体）可单独或与常规化疗药物联合用于治疗TNBC[7]。达沙替尼是Src家族激酶的抑制剂，它可以阻止细胞核EGFR阳性的TNBC中EGFR的核转位，最终使TNBC细胞对表达EGFR的单克隆抗体药物西妥昔单抗敏感[9]。拉帕替尼、吉非替尼和厄洛替尼通过作用于EGFR的ATP结合位点，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶而发挥作用。

1.4 成纤维细胞生长因子受体 成纤维细胞生长因子（FGF）家族有22 个亚型。它们与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相互作用来调节增殖、迁移、分化和代谢等细胞进程。常规（例如FGF1）和非常规（例如FGF2）分泌的FGF分别与肿瘤上的FGFR3 和FGFR1 相互作用，使癌相关成纤维细胞（CAF）介导的肿瘤细胞侵袭性增强。最新研究表明，TNBC的CAF相关蛋白表达水平显著高于Lumin al类型[10]。有研究证明CAF诱导的FGF/FGFR信号有助于增长TNBC的侵袭性，这为TNBC中FGF/FGFR靶向治疗提供了基础。

1.5 雄激素受体 雄激素受体（AR）是核类固醇激素受体家族的成员之一，AR阳性乳腺癌对激素治疗的反应比化疗更敏感。阻断AR途径可能是治疗转移性AR阳性TNBC患者的一种有效的方法。比卡鲁胺和恩杂鲁胺是雄激素拮抗剂，它与雄激素竞争性结合细胞溶质AR以抑制AR核转位，使AR与DNA上的雄激素响应元件结合。Seviteronel是雄激素生物合成抑制剂，它可以通过抑制裂解酶选择性作用于CYP17（雄激素生物合成途径中的主要限速酶）[11]。对于表达AR的TNBC患者而言，AR靶向治疗有望在不远的将来成为一种有效的治疗方案。

2 有待临床前验证的TNBC靶向治疗指标

2.1 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） 乳腺癌中磷酸化AMPK（p-AMPK，Thr172）的水平远低于正常乳腺组织和良性乳腺肿瘤。低水平的p-AMPK与组织学分级和腋窝淋巴结转移相关[12]。AMPK的免疫组化显示其调节转移性乳腺癌细胞中循环肿瘤细胞（CTC）的细胞骨架力。AMPK抑制微管稳定性，激活cofilin（一种肌动蛋白切断蛋白）并最终促进微触角的形成。微触角形成通过促进CTC聚集和再附着来增强循环乳腺肿瘤细胞的转移效率。此外，AMPK激活介导的癌细胞抗增殖是由于TSC2-mTOR下调和p53-p21 上调[12]。有研究阐述了AMPK激活剂及其作用方式[13]，但没有其在TNBC中的相关研究。

2.2 鼠双微体基因2 鼠双微体基因2（MDM2）可以直接结合p53 并抑制其转录活性，还可促进其降解，因此它可以充当肿瘤抑制因子p53 的负调节物。MDM2 扩增最常在软组织肿瘤中观察到，其次是骨肉瘤。根据癌症基因组图谱（TCGA），有报道102 例TNBC患者中有7%的患者MDM2/4扩增[14]。MDM2 结合蛋白（MTBP）是Myc的转录靶点，它在许多类型的癌症中被扩增。在所有类型的乳腺癌中，MTBP mRNA和蛋白在TNBC中表达最高。与高Myc和低MTBP mRNA水平的患者相比，Myc和MTBP mRNA高表达的乳腺癌患者的10年存活率显著降低[15]。使用多西环素诱导型MTBP shRNA使MTBP敲低，下调了其MTBP蛋白水平，降低了TNBC的肿瘤生长速度[15]。由此可见，MDM2具有作为TNBC潜在治疗靶点的可能性。

2.3 异粘蛋白 异粘蛋白（MTDH）也称星形胶质细胞升高基因1（AEG-1），在乳腺肿瘤组织中高度过表达，参与乳腺癌的增殖、血管生成、侵袭、转移和治疗抵抗。2008 年-2016 年发表的文献经荟萃分析显示，高水平的MTDH可预测乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌的远处转移和淋巴结转移[16]。通过AICAR（AMPK激活剂）和SU6668（多种酪氨酸激酶抑制剂）联合应用，可降低MTDH表达。MTDH可作为TNBC的潜在治疗靶点。

3 小结和展望

目前对TNBC患者尚无有效的靶向治疗，各种可能的TNBC靶向治疗临床前研究和临床试验所得到的有关标志物对于治疗策略具有预测价值，这些参数与TNBC患者治疗及预后的确切关系尚待深入研究。因此，需要综合考虑TNBC生物学特征，为患者建立合理、适当和有效的治疗方案。