术后认知功能障碍与中枢神经炎症相关机制研究进展

李广黔 综述，范 丹 审校

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 6100002；2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都 610072)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfuncition，POCD)是麻醉手术后常见并发症之一，指术后患者出现的认知功能减退，包括记忆力、理解能力和注意力低下[1]。现有理论提出将麻醉和手术后出现的认知改变归类到神经认知障碍，POCD更名为围术期神经认知障碍(perioperative neurocognintive disorders，PND)，这将有利于临床统一诊断标准和不同领域之间的交流[2]，目前亦可沿用POCD这一概念。POCD在老年患者中较为常见，且认知功能损伤也更严重和持久，这可能是由于衰老引起的病理生理变化，机体应付外来刺激的能力下降，比如药物动力学特征随着年龄增长而发生改变(如药物清除率降低、半衰期延长等)[3]。ISPOCD在1998年的一项研究显示，非心脏手术后一周，POCD的发生率为25.8%，术后3个月仍有9.9%患者存在认知功能障碍，甚至有1%的患者症状持续一年以上[4]。POCD的发生会导致患者住院时间延长、增加医疗费用，严重影响患者术后生活质量，甚至会增加术后发病率和死亡率，给家庭和社会带来沉重负担。全球统计数据显示，在2012年有接近3.1亿人接受手术治疗，而且预计在8年后，患者数量将上涨38%[5]。随着人口数量增长和老龄化进程加快，对POCD的病理机制及防治研究迫在眉睫。

1 POCD与炎症反应

POCD是包括患者自身相关和手术麻醉相关在内的多方面因素相互作用的结果，关于其病理机制现有多个假说，主要包含中枢神经炎症、胆碱能神经系统功能减退、神经细胞凋亡和氧化应激损伤等，其中神经炎症被认为在POCD发生发展过程中起关键作用[5，6]。无菌手术会导致炎症反应，激活外周免疫系统，释放一系列炎症因子，外周免疫信号传入脑内，打破中枢免疫系统的平衡稳态，对认知功能产生有害影响。

1.1 外周炎症反应无菌手术创伤会导致局部细胞坏死或损伤，然后释放出包括高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在内的多种伤害相关模式因子(damage associated molecular patterns，DAMPs)到细胞外，HMGB1与模式相关受体(pattern recognition receptors，PPRs)结合，活化和招募外周巨噬细胞和单核细胞至损伤部位，胞内NF-κB通路被激活，促进外周免疫细胞合成释放炎症细胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α和活性氧等[7]。Hovens等在动物研究中发现，术后12 h外周血清中IL-6显著升高，而且水迷宫(MWM)探索性行为出现障碍[8]。HMGB1是一种高度保守的核蛋白，在急性损伤反应中起重要作用。临床和动物研究均显示，术后HMGB1浓度上调，而抑制HMGB1活性能够保护组织免受损伤[9]，减轻外周炎症反应，改善术后认知功能减退。值得注意的是，有研究发现，手术创伤不仅会导致外周HMGB1浓度上调，在海马组织内HMGB1及其受体(晚期糖基化终末产物受体，RAGE)的表达也上调，而且海马内HMGB1的表达可能参与了血脑屏障完整性损伤[10]。

1.2 外周炎症介质进入中枢神经系统传统理论认为，由于中枢神经系统(central nerve system，CNS)存在血脑屏障(blood brain barrier，BBB)及血脑脊液屏障(blood-CSF barrier)，缺乏明显淋巴系统，所以大脑是一个免疫豁免的器官，不会受外周免疫系统影响，但是最近的研究成果推翻了这一假说。首先，Iliff[11]等发现了脑淋巴管通路的存在，弗吉尼亚大学神经科学系发现，中枢神经系统内存在的脑膜淋巴管可以与外周免疫系统相互交流[12]。此外，BBB通透性在病理情况下会发生变化，急性肝衰竭动物模型和临床患者中均发现BBB透过性增加，BBB上紧密连接蛋白表达下调，这可能与外周血清TNF-α增加有关。麻醉手术创伤后，BBB完整性受损，海马HMGB1、TNF-α和IL-1β表达上调，海马相关学习记忆能力受损[10]。因此，术后外周短时间内释放的大量炎症因子可以通过影响BBB脑毛细血管内皮细胞上连接蛋白的表达而破坏BBB完整性，炎症因子直接进入中枢系统内，活化中枢免疫细胞。外周免疫信号还可以通过迷走神经传入大脑，迷走神经感觉神经元能表达IL-1受体mRNA和前列腺素受体，外周炎症介质与迷走神经传入神经纤维上相关受体结合，激活CNS内免疫反应[13]。除此之外，外周炎症介质可以从BBB不连续区域进入CNS，比如心室周围器官和脉络膜丛[14]。最近有研究表示，部分骨髓源型单核细胞(BM-DMs)能够从BBB受损区域进入CNS，与中枢神经系统固有免疫细胞-小胶质细胞相互作用，小胶质细胞活化后启动中枢神经炎症反应，损伤海马神经元，造成认知功能紊乱[15]。

1.3 小胶质细胞与神经炎症外周免疫信号通过神经和体液途径传入CNS，激活中枢常驻免疫细胞-小胶质细胞，激活的小胶质细胞迅速发生形态和功能转变，合成释放炎症因子、细胞因子和氧自由基等。海马是学习记忆形成和巩固的关键脑区，由于多种模式识别受体在该区域高度表达，比如IL-1β受体和TNF-α受体，所以当中枢炎症因子过度表达，会直接或间接损伤海马神经元，导致认知功能受损。

小胶质细胞起源于卵黄囊，在胚胎8.5～9天开始形成，出生后早期开始增殖并迁徙入脑，通过自我更新维持总体细胞数量稳定[16]。小胶质细胞相当于中枢神经系统巨噬细胞，在成年人脑细胞中，小胶质细胞占0.5%～16.6%；在小鼠脑内，小胶质细胞占小鼠脑内胶质细胞的5%～12%。小胶质细胞在促进脑发育、维持脑内稳态和脑功能方面发挥重要作用[16]。小胶质细胞在应激反应中起双重作用，适当激活的小胶质细胞能够吞噬细胞碎片、分泌抗炎因子(如IL-10)和神经营养因子(如脑源性神经营养因子Brain-derived neurolmphic factor，BDNF)来帮助损伤修复，然而过度活化的小胶质细胞会释放促炎症细胞介质，加重炎症反应，进一步损伤组织[17]。小胶质细胞是脑内炎性因子的主要来源，过量释放的炎症因子可以反过来激活小胶质细胞，形成恶性循环，加重炎症损伤[17]。CNS内小胶质细胞活化是多相的，主要分为两种形式：①经典激活，即M1型活化，特征是产生炎症因子和ROS、NO；②替代激活，即M2型活化，特征是释放抗炎因子和多种神经营养因子。小胶质细胞的表型转换取决于疾病的状态和严重程度以及所处环境的改变，在适当的时间窗内调控M1/M2型转换可能可以改善POCD，比如白藜芦醇通过调控M1/M2型激活，促进抗炎性M2型活化，减轻神经炎症[18]。神经元合成的CD200与小胶质细胞表面CD200R结合能控制小胶质细胞活化程度，大鼠部分肝切除手术研究发现，手术创伤导致小胶质细胞过度活化的原因可能是海马CD200表达下调[19]。

1.4 神经炎症与认知功能损伤手术后神经炎症对多个大脑区域产生有害影响，导致其结构和功能发生变化，其中海马是学习记忆形成最重要的脑区，也是最易受外界干扰的组织区域，因此海马是POCD研究的主要脑区。长时程增强(long-term potentiation，LTP)是突触可塑性的表现形式之一，是学习和长期记忆形成的基础，术后CNS内大量促炎应因子会抑制LTP形成，可能是由于炎症介质抑制BDNF/TrkB信号通路而导致的[8]，BDNF可以通过调节突触上蛋白的形成和修饰过程来对突触可塑性产生影响[20]。成年哺乳动物海马体的齿状回内储存的再生神经元对学习和记忆形成非常重要，然而促炎性因子会抑制海马神经元形成，抑制与学习和记忆功能相关的海马形态可塑性[21]，导致认知功能障碍。此外，有研究显示，神经炎症反应产生的有害物质会导致神经元凋亡[22]，抑制学习记忆过程。

综上所述，神经炎症反应会打破神经系统内免疫调节，释放过多的炎症介质导致突触功能障碍、神经元凋亡以及抑制神经发生过程，同时抑制神经营养因子的表达而对认知功能产生有害影响。

2 POCD炎症相关防治研究

目前普遍认为中枢神经炎症是POCD发生发展的关键因素，因此有大量研究试图通过减少促炎性因子产生或是增强机体抗炎活性，控制神经炎症，进而改善术后认知功能减退，提高患者术后生活质量，为家庭和社会减轻负担。

2.1 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂COX-2能催化花生四希酸转变为前列腺素，后者会损害BBB完整性，将外周炎症信号传入中枢神经系统[23]，而且前列腺素E2与受体EP3结合之后会抑制突触可塑性相关蛋白的表达[24]，因此，选择性抑制COX-2活性是改善认知功能减退的治疗靶点之一。研究发现COX-2抑制剂─塞来昔布，能够降低全膝关节置换术后一周POCD的发病率，显著抑制IL-1β、TNF-α和S100β表达，在一定程度上减轻认知功能减退[25]；临床研究发现，帕瑞昔布也可能是POCD的潜在治疗药物[26]。

2.2 增强胆碱能系统抗炎活性胆碱能系统通过释放乙酰胆碱抑制炎性因子的合成，调控炎症反应，然而手术创伤和麻醉会抑制中枢胆碱能系统活性，加重神经炎症反应，对学习和记忆功能产生有害影响[27]。中枢α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是胆碱能抗炎通路的重要调节因素，有研究发现，使用该受体的正向变构调节剂(PNU120596)能够减轻术后神经炎症，改善认知功能损伤[28]。

2.3 调控小胶质细胞活化过度活化的小胶质细胞是CNS内神经炎症的主要来源，因此通过不同方式调控小胶质细胞的活化，减少神经毒性物质的产生可能是POCD的有效防治方案。米诺环素是一种第二代四环素，能够通过血脑屏障，动物研究发现术前给予米诺环素能够抑制小胶质细胞过度活化，减少促炎性因子释放，发挥神经保护作用[29]；小胶质细胞活化具有可塑性，白藜芦醇能调控脂多糖处理的小胶质细胞M2型活化，促进抗炎性因子的表达，而且白藜芦醇能够穿过BBB，因此有望成为POCD的防治药物[18]。

其他抗炎治疗药物，如右旋美托咪定是一种α2-肾上腺素受体激动剂，多项研究中证实其具有抗炎、抗凋亡作用，右旋美托咪定可以通过上调cAMP-PKA-CERB信号通路，减轻手术创伤导致的海马炎症反应，改善POCD[30]。

3 总结与展望

POCD的病理机制尚不明确，可能涉及基因、手术创伤、缺血缺氧、钙离子稳态失调、中枢胆碱能系统功能降低、炎症反应等多个方面，其中神经炎症是一个最关键节点，因此以神经炎症为治疗靶点可能会最大程度的改善POCD，比如调控小胶质细胞活化、增强胆碱能抗炎活性以及环氧化酶-2抑制剂等。现有的潜在防治研究虽然在动物实验取得了进展，但仍然需要进一步临床研究结果证实。中枢炎症反应程度与手术创伤大小相关，因此外科手术可以通过尽量采取微创术式缩短手术时间，术中避免缺血缺氧和提供足够的营养支持，术后给予合理的镇痛治疗，术前使用褪黑素调节患者昼夜节律等方式减轻POCD的发生。除了药物防治外，术后适当的活动和朋友家人的陪伴能帮助患者康复，也许也可以减轻患者认知障碍的发生。