膀胱肿瘤精确放疗姑息减症的疗效和安全性

游勇飞 胡迎宾 徐 骏 章卫华 况晶茹

目前膀胱癌的治疗包括手术、放疗、化疗及生物制剂等，其中手术是唯一可根治的治疗手段。对于初诊晚期、复发晚期膀胱肿瘤或继发恶性肿瘤，血尿为常见的症状之一，内科药物、膀胱灌洗等内科止血效果往往不佳。本研究纳入晚期膀胱癌或膀胱继发恶性肿瘤病例共40例，都存在肉眼血尿或合并泌尿系梗阻，利用盆腔体外放射治疗姑息处理膀胱肿瘤源性血尿和泌尿系梗阻，分析其临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015年1月至2019年6月我院肿瘤科收治的40例晚期膀胱癌或膀胱继发恶性肿瘤患者，其中男性32例，女性8例，年龄为40～89岁，中位年龄71.5岁，平均年龄(69.7±11.8)岁；其中晚期膀胱癌18例，晚期前列腺癌12例，晚期直肠癌8例，晚期宫颈癌2例。上述患者均出现肉眼血尿，其中合并泌尿系梗阻7例。

1.2 病例选取标准

筛选所有在我院肿瘤科门诊或住院部就诊的盆腔肿瘤病患，经过尿液液基细胞学、膀胱镜、肠镜、宫颈活检、手术切除后病理或超声引导下经肛门肿瘤穿刺活检病理诊断为膀胱恶性肿瘤或其他恶性肿瘤，腹部CT或MRI证实为首诊局部晚期或术后复发局部晚期膀胱癌或其他继发恶性肿瘤，无法行手术根治性切除者。⑴入组标准：①晚期膀胱癌或周围器官肿瘤侵犯膀胱；②有血尿或肾功能异常或泌尿系梗阻；③患者PS评分0～2分；④患者或家属签署放射治疗知情同意书。⑵排除条件：①患者PS评分>3分；②无膀胱肿瘤影像学依据；③神志不清或精神异常无法配合者。

1.3 方法

1.3.1 常规止血 所有患者行常规药物止血，①凝血酶2 KU加入生理盐水20 ml，静脉推注，每日2次；②酚璜乙胺3 g加入生理盐水250 ml，静脉滴注，每日1次。上述止血连用7天。

1.3.2 放射治疗 在常规止血药物使用基础上，联合调强适形放射治疗。⑴定位：采用荷兰飞利浦64排螺旋CT扫描，定位前嘱患者憋尿至膀胱最大充盈量2/3至3/4行超声检测尿量，双手抱头，真空袋固定，做体表定位标记，行CT定位扫描，先后行盆腔CT平扫和增强扫描，层厚3 mm，CT图像传至三维计划系统；⑵靶区勾画和计划评估：先后勾画肿瘤靶区(GTV)、亚临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)和危及器官(OAR)，行放疗计划设计，根据等剂量线和DVH图评估放射治疗计划，95%PTV接受处方剂量，大于110%处方剂量PTV体积不超过10%；危及器官受照射限制，小肠V40<50%、Dmax<5000 cGy，直肠V30<50%、V40<45%，股骨头V50<5%；⑶复位：按照TPS计划设计好的中心点位置重新调准和标记体表位置；⑷计划验证：行直线加速器治疗时位置及放射治疗剂量验证；⑸实施放疗照射：使用瑞典医科达直线加速器实施调强放射治疗，照射野为4～6野，每次照射剂量180～200 cGy，每日照射1次，总剂量3000～6600 cGy。

1.4 观察指标及疗效判断标准

采用干化学法或尿沉渣检查尿常规。血尿：(1)血尿诊断分为镜下血尿(尿液颜色外观正常，仅在显微镜下发现红细胞增多)和肉眼血尿(尿液颜色呈淡红色、红色，洗肉水样或出现血块)。(2)血尿疗效判断：①治愈，尿色清亮，无肉眼血尿，尿常规示红细胞(-)或(+);②缓解，血尿明显减轻，无肉眼血尿，尿常规示红细胞(++)或(+++)；③无效，治疗后血尿无明显变化。泌尿系梗阻：(1)泌尿系梗阻诊断为腹部CT、MRI或腹部超声提示肾盂、输尿管扩张；(2)泌尿系梗阻疗效判断：复查腹部CT、MRI或腹部超声提示肾盂、输尿管扩张消失。盆腔急性放射治疗不良反应：观察放射性直肠炎、小肠炎症、膀胱炎及会阴部皮肤反应等不良反应发生概率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 血尿姑息放射治疗效果

治愈11例，缓解26例，无效3例，有效率为92.5%。

2.2 泌尿系梗阻放疗的效果

膀胱肿瘤及继发肿瘤所致泌尿系梗阻7例，经过姑息放疗后，解除梗阻为2例，有效率约28.6%。

2.3 不同肿瘤止血放疗剂量

膀胱肿瘤血尿经过盆腔姑息放射治疗后，不同肿瘤显示开始出现止血的剂量有差别，膀胱癌所致血尿止血剂量为(2030±270)cGy，前列腺癌所致为(3830±500)cGy，其他肿瘤(直肠癌和宫颈癌)为(2440±230)cGy，经过SPSS独立样本t检验，比较显示膀胱癌止血剂量比前列腺癌和其他肿瘤止血剂量均低，差异有统计学意义(t=8.331,P=0.000;t=3.412,P=0.004)。

2.4 盆腔放射治疗急性不良反应

盆腔精确放疗中，2例出现尿频、尿急等泌尿道不良反应，考虑急性放射性膀胱损伤所致，急性放射损伤发生概率约为5%(2/40)。未见放射性直肠炎、小肠炎及会阴部皮肤损伤等急性放射治疗不良反应。

3 讨论

膀胱癌在我国是常见的恶性肿瘤之一[1]，多见于老年人。大量文献研究表明膀胱癌的发生与吸烟、大量脂肪摄入、职业接触化学制品、慢性感染及某些药物等有关，其中吸烟是膀胱癌发生最重要的影响因素[2]。与全身其它恶性肿瘤一样，膀胱癌发病早期的诊断非常困难，目前常用的膀胱肿瘤检查方法有超声、CT、MRI、尿脱落细胞学及膀胱镜等[3]。还有研究显示尿液膀胱肿瘤抗原(BTA)可用于早期膀胱癌的无创筛查，提高膀胱癌检出率[4]。膀胱癌的治疗根据不同分期采用不同策略。2019年美国膀胱癌NCCN指南显示对于局部晚期膀胱癌以同步化放疗为主，必要时结合手术治疗。而针对有肿瘤远处转移者则以全身治疗为主[5]。

引起血尿的原因众多，由泌尿系统疾病引起者约占98%，全身疾病或泌尿系统附近器官导致者占2%。其中膀胱肿瘤、炎症、结石常引发膀胱血尿，而膀胱疾病所致血尿中，膀胱肿瘤占比30.6%，膀胱炎症占比59.4%，膀胱结石占比7.3%。对于初诊晚期、治疗未控或复发膀胱癌及膀胱继发恶性肿瘤所致血尿，绝大多数为肉眼血尿，少数为镜下血尿。血尿常常导致贫血，血块堵塞导尿管或尿道可引起排尿困难等，严重影响病患生活质量且临床治疗相当棘手。原因有以下几点：①患者一般年龄较大，长期血尿或经抗肿瘤治疗后体质变差；②晚期膀胱癌较难得到根治性切除，手术很难实施；③膀胱癌化疗效果不佳，总体有效率不高；④内科药物止血效果不好。对于膀胱肿瘤源性血尿，常规内科药物止血效果往往不佳，有效率仅为12.2%，若联合去甲肾上腺素及血凝酶膀胱灌注等有效率可提高到63.04%[6]。国内居正华等5步序贯法治疗放射性膀胱炎出血的临床研究中，根据血尿严重程度及治疗效果，序贯或联合应用止血药物、膀胱灌注止血药物、经尿道电凝止血、双侧髂内动脉盆内分支栓塞术及高压氧治疗等上述5个治疗手段。轻度血尿单纯内科止血药物有效率为65.2%，联合上述手段有效率达84.2～100%，而重度血尿联合上述治疗手段有效率达59.4～100%[7]。晚期膀胱恶性肿瘤血尿往往出血量大，内科药物止血效果欠佳且容易复发。国内有大量的研究表明髂内动脉盆内分支介入栓塞术有较高的止血率，但术后均有不同程度的栓塞后综合征症状[8]，缺点还有医护人员需要接受X线放射性辐射。

对于晚期或复发后的膀胱肿瘤源性血尿，国外有少量相关研究采用精确放疗行膀胱肿瘤姑息止血。国外学者针对无法手术切除的晚期膀胱癌血尿，采用盆腔精确姑息放疗止血总体有效率约为69%，其中大分割短期方案有效率达79%，所以膀胱姑息放疗是处理血尿有效的治疗方式[9]。我们纳入自2015年1月至2019年6月我科共收治的晚期膀胱癌及膀胱继发恶性肿瘤病例共40例，都具明显肉眼血尿和/或泌尿系梗阻症状，利用盆腔体外精确放射治疗姑息处理膀胱肿瘤源性血尿和泌尿系梗阻，研究显示短期内血尿止血有效率为92.5%，泌尿系梗阻解除率为28.6%，短期止血有效率较国外相关研究稍好。我们还发现前列腺癌侵犯膀胱所致血尿止血的放疗剂量明显高于膀胱癌和其他继发恶性肿瘤。放疗过程中只有2例患者出现膀胱刺激症状，考虑为放射性膀胱损伤，总体急性放疗不良反应率为5%。所以我们认为，针对膀胱肿瘤源性血尿，如果无法手术切除肿瘤，盆腔精确姑息放射治疗是一种止血疗效确切，不良反应可耐受的治疗方式，它有助于提高病患生活质量，值得在临床进一步验证和推广应用。