伊伐布雷定治疗心力衰竭的临床研究进展

张敬，张林潮

（柳州市柳铁中心医院心血管内科，广西 柳州)

提要：伊伐布雷定是窦房结 I f电流的选择性抑制剂，能有效减低心率，无负性肌力作用，能显著改善心衰患者的预后，提高生存率。是目前治疗心力衰竭患者的重要新型药物。已得国际和国内指南的一致推荐，值得临床推广应用。本文就伊伐布雷定治疗心力衰竭临床研究进展进行综述。

0 引言

中国人口老龄化日趋严重，《中国心血管病报告2018》指出，中国现有450 万心力衰竭患者，如何提高心力衰竭患者的预后，降低死亡率成为主要的问题。[1]近年来，临床使用伊伐布雷定治疗心力衰竭患者，已使其临床预后显著改观。本文就其治疗心力衰竭的临床研究进展进行综述。

1 伊伐布雷定的药理学特性

心率快慢取决于窦房结细胞 4 期自动去极化的速度。起搏电流在该过程中率先被激活，直接影响后续离子通道的开放时间，进而影响 RR 间期。伊伐布雷定可选择性、特异性的抑制起搏电流，在超极化激活的环核苷门控通道开放状态下从细胞内侧进入，与窦房结细胞 If 通道内的位点结合，特异性抑制 If 电流，降低去极化速度，减慢心率，对心肌收缩、心室复极化及心内传导时间均无直接影响[2]。

β 受体阻滞剂是心力衰竭药物治疗的基石，但由于该药本身对房室传导、心肌及支气管平滑肌的作用可导致心力衰竭甚至心原性休克等不良反应的产生，限制了它的临床应用。伊伐布雷定和β 受体阻滞剂相比，因无负性肌力作用、无负性传导作用，选择性作用窦房结，降低心率，同时 还降低交感神经兴奋性，延长左心室舒张期充盈时间，降低耗氧量，改善心功能[3]。

在临床研究中，无论是作为单药治疗[4]还是与β受体阻滞剂联用[5]，伊伐布雷定均具有良好的耐受性，应用于伴随有哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者也是安全的[6]。在推荐剂量下，其最常见的不良事件是心动过缓和视觉症状[7]。在治疗剂量下，仅3%～4% 出 现心动过缓。视觉症状通常是轻度的，在治疗期间或之后可逐渐缓解，在临床试验中不到1%的患者因为视觉症状停止治疗[8]。

2 用于治疗射血分数下降的心力衰竭

2010 年公布的SHFIT 研究纳入左室射血分数（LVEF）＜35%，NYHA 分 级 Ⅱ ～Ⅳ级，心 率 ＞70次/ 分，1 年有1 次或以上因心力衰竭住院病史的6558 例慢性稳定性心力衰竭、射血分数下降的心力衰竭(HFrEF)患者，随机分为安慰剂组和伊伐布雷定组，平均随访22.9 个月，患者接受β 受体阻滞剂、血管紧张素和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂、抗醛固酮类药物标准治疗，与安慰剂组相比，在标准治疗基础上增加伊伐布雷定剂量，使静息心率维持在50～60 次/分，伊伐布雷定组因心力衰竭恶化而住院和心血管疾病死亡的主要复合终点均减少，结果表明基础心率越高，主要复合终点事件发生率越高，获益与降低高的基线心率相关[9]。心率增快是心力衰竭的危险因素，伊伐布雷定通过选择性地降低心率，可减少因心力衰竭恶化而住院的发生率,并改善心肌重构和射血分数，从而提高心力衰竭患者的生活质量[10]。可将静息心率视为心力衰竭疗效的指标，也可看作心力衰竭预后的独立预测因子[11]。因此，降低心率对慢性心力衰竭患者至关重要。

3 用于治疗射血分数保留的心力衰竭

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是舒张期心力衰竭，舒张功能有助于心室充盈和冠状动脉灌注，心率越慢心室及冠状动脉的充盈和灌注时间越长；反之，心率增快与心力衰竭恶化的住院率升高和不良的全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡有关；所以，临床上可将降低心率作为改善HFpEF 患者症状的策略。K osmala 等[12]按随机、双盲设计纳入69 例患者，随机分为2 组，给予伊伐布雷定5mg/次，每日2 次或安慰剂1 周后，发现伊伐布雷定组患者的运动耐量和左室充盈压改善。相反，P al 等[13]在随机、交叉研究中，给予22 例有症状的HFpEF 患者7.5mg/ 次，每日2 次为期2周的伊伐布雷定后，患者的最大运动耐量和峰值氧摄取量降低。这两项研究差异最可能的解释是HFpEF 患者的心率变异性功能不全，影响运动中心排血量所致[14]。EDIFY 是一项纳入心功能Ⅱ～Ⅲ级、窦性心律、心率≥70 次/min、LVEF ≥45%、血浆脑钠肽（BNP）≥ 80mg/mL，179 例的随机、双盲的研究，给予伊伐布雷定7.5mg 每日2 次或安慰剂，其主要终点是超声多普勒E/e’比值、6分钟步行距离、BNP 浓度，治疗8 个月后，伊伐布雷定组和安慰剂组心率分别降低13 次/min 和3.5 次/min，三项主要终点在两组中无明显变化[15]。目前尚无证据表明将降低心率作为HFpEF 患者的治疗目标，也无证据显示伊伐布雷定降低心率可以改善HFpEF 患者的预后。

4 用于急性心力衰竭的研究

ESC-HF 和IN-HF 研究表明，与慢性心力衰竭相比，急性心力衰竭的基础心率较高，心率增快可能是急性心力衰竭的代偿机制，但过快的心率会导致心力衰竭恶化[16,17]。Sargento 等[18]研究10 例急性心力衰竭或HFrEF 的失代偿期患者（LVEF＜40%、窦性心律、心率＞70 次/分），在标准心力衰竭治疗的基础上给予伊伐布雷定(5mg/次，每日2 次，若年龄＞75 岁，则调整为2.5mg/次，每日2 次）口服治疗，患者出院时心功能明显好转。ETHIC-急性心力衰竭研究纳入71 例急性心力衰竭（LVEF＜40%、窦性心律、心率 ＞70 次 / 分），于入院后24h，予以伊伐布雷定联合β 受体阻滞剂并与单用β 受体阻滞剂组相比，出院后28 天和出院后4月，伊伐布雷定联合β 受体阻滞剂组心率显著降低，LVEF和BNP 水平显著改善，但出院后4 个月临床心血管事件（因心力衰竭而住院和死亡）未见明显差异[19]。Izco等[20]纳入29 例急性心力衰竭患者进行回归性分析，其心率均为窦性心律，心率≥70 次/分，住院期间给予伊伐布雷定治疗，16 例患者因病情需要给予儿茶酚胺类药物，在伊伐布雷定治疗期间无显著的心动过缓或低血压发生，心率较入院时明显降低，研究表明在急性心力衰竭患者中用伊伐布雷定降低心率是可行的，特别适用于儿茶酚胺相关的心动过速。由此可见伊伐布雷定在降低急性心力衰竭患者的心率、改善心功能、降低BNP 水平方面有效、安全和可行，但因临床研究资料偏少，仍需大规模循证医学证据来证实。

5 真实世界的研究

前瞻性、多中心、公开的INTENSIFY 研究[21]同样探究了伊伐布雷定在慢性心衰患者中应用的安全性及疗效，研究结果显示. 伊伐布雷定在心率控制方面显示出了很好的疗效，1 个月后患者平均心率降低了(13.0±10.3) 次/ 分，4 个月后患者心率平均下降了(18.0±12.3) 次/ 分。而基础心率快的患者降低更明显，4 个月时达到治疗标准的患者比例为 89.0%(心率降至70 次/ 分以下或降低程度在10 次/ 分以上)。另外，有心力衰竭失代偿临床表现的患者比例降低，患者的生活质量评分提高。研究中只有4.4%的患者停药，而心动过缓发生率仅为0.3%。Voherrani 等[22]比较了单独应用伊伐布雷定、单独应用卡维地洛或两药联合应用对于慢性心衰患者的疗效，随访观察3 个月后发现伊伐布雷定组与两药联合应用组的患者运动能力提高、心功能NYHA 分级改善、生活质量提高，而卡维地洛单药治疗组患者未见明显改善。

6 当前指南对伊伐布雷定的推荐及其在治疗中的地位

中国、欧洲、美国的心衰指南均推荐对于NYHA Ⅱ～Ⅲ级或慢性稳定性HFrEF[ 左心室射血分数(LVEF)＜35%]患者,在已使用目前指南推荐的药物治疗,β 受体阻滞剂已达到推荐剂量或最大耐受剂量,窦性心律,心率≥70 次/min 的患者,加用依伐布雷定可减慢心率,降低心力衰竭易损期，有助于降低心衰住院风险( Ⅱa)[23-25]。由于β 受体阻滞剂在降低心衰患者死亡率方面证据充分,仍为HFrEF 患者的主要治疗药物之一。在考虑应用伊伐布雷定之前, 应先上调β受体阻滞剂达到靶剂量或最大耐受剂量。

7 未来与展望

由于伊伐布雷定的药理作用及相关不良反应.对于急性心衰、严重肝损害、血压＜90/50 mmHg、治疗前心率＜60 次/分、病态窦房结综合征、三度房室传导阻滞以及接受起搏器治疗的患者不宜再应用。因此在心力衰竭患者的治疗中要合理使用伊伐布雷定。同时充分了解B 受体阻滞剂与伊伐布雷定配伍使用的注意事项，从而进一步改善患者预后。

总之伊伐布雷定的出现给心力衰竭的治疗带来了新的希望，一定程度上弥补了传统药物包括B 受体阻滞剂等药物的不足，其能在传统药物治疗的基础上进一步改善病情，其增益作用令人鼓舞，在未来的临床应用中还需不断总结经验，选择合适的患者，有针对性的应用，以争取发挥其最佳疗效。