FRAX在接受去雄激素治疗前列腺癌患者中骨折风险评估的研究进展

魏振恒，顾虹

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古医科大学第三附属医院，内蒙古 包头）

0 引言

前列腺癌是男性生殖系统肿瘤的一种，在我国发病率呈逐年增高的趋势[1]。根据2019年发布的癌症统计数据，前列腺癌所占比例仅次于肺癌，位居生殖系统肿瘤的首位[2]，并且前列腺癌多发生骨转移而引起相应的骨相关事件的发生，其中骨折对前列腺癌患者的生活质量影响显著。FRAX作为一种广泛使用的骨折风险评估工具，在老年骨质疏松骨折风险的评估中已广泛应用，但是其对前列腺癌患者的骨折风险评估却少有文献进行适应性评价[3]。

1 DEXA骨密度的测定及相关

1.1 骨密度的概念

生理状况的改变和许多病变以及其他原因都会引起骨矿物质丢失，常见影响因素例如：检查方法与设备，年龄，性别，体重，身高，运动等，从而导致骨密度（bone mineral density,BMD）不同程度的降低，最终造成骨质疏松甚至骨折的发生。骨矿物含量（bonemineralcontent，BMC）即骨密度测定，反应不同生理与病理状态下，骨质代谢和骨量的变化，是诊断骨质疏松症的最常用方法。

1.2 DEXA简介

现阶段对于骨密度的测定通常采用双能X线吸收法（dualenergy X-ray absorptiometry,DEXA）,DEXA是 以 高、低两种能量X线对骨骼和软组织进行测定和计算。其优点是图像分辨率高，图像清晰度高相当于甚至高于X线锥体射片，此外还有检查时间短，辐射剂量比传统的X线要少等优势[4]。DEXA对骨密度的测量报告采用t评分，世界卫生组织的诊断标准如下：以T值作为诊断标准，T值含义：测得的BMD与同性别健康年轻人均值比较的差别，单位以标准差（SD）表示。美国国家骨质疏松基金会(NOF)指南诊断标准[5]：1T值＞-1SD为正常；2T值-2.5SD～-1SD为骨量减少；3T值≤-2.5SD为骨质疏松。通常DEXA测量腰椎、髋部，股骨颈、手腕、肱骨等部位的骨密度，其中股骨颈骨密度被推荐为精确测量骨密度的参考标准骨位，且是最广泛验证的骨位，并且提供了比其他几种更高的骨折风险梯度[6]。

1.3 骨密度对骨折风险评估

骨质疏松症主要分为两大类：原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。其中继发性骨质疏松症是由机体和骨本身生理性退变以外原因引起的骨质疏松症，常见的原因有糖尿病和长期服用激素等。骨质疏松症最主要的并发症是骨折，BMD的降低是导致骨折的重要因素之一。而且骨的强韧性主要取决于骨密度，骨折危险性的增加与BMC的减少具有相关性，一般认为BMD每降低1SD，骨量丢失10%～20%，骨折的风险性就增加1.5～2倍。但是有研究显示单独使用骨密度或者T值来评估骨折的风险，其结果并不准确，并且有文献表明，不少患者在骨密度或者T值未达到骨质疏松治疗指证却发生了骨折，这些都说明仅仅使用骨密度预测骨折其结果并不能让人信服。

2 FRAX骨折风险评估工具

2.1 FRAX的简介

FRAX 测评系统是由世界卫生组织开发，用于评估患者的骨折概率[7]。此系统的开发是基于患者实例的真实数据，将骨折概率与多种临床危险因子以及股骨颈的骨质密度相结合。骨折风险因子包括既往骨折史、父母髋骨骨折、目前抽烟行为、肾上腺皮质激素服用情况、风湿性关节炎、继发性骨质疏松症、每日酒精摄取量、骨密度 等[8]。其中既往骨折史是指只要被影像检查所确诊的隐性骨折，即可算作一次既往骨折。此外，如果患者曾患有经过临床诊断的显性骨折，则可以算作巨大的危险因子，从而在评估骨折风险时，骨折风险更高。抽烟、饮酒及肾上腺皮质激素摄入这些危险因子与摄入量有关，一般来说，摄入量与危险性成正比，在FRAX算法中未考虑具体计量，仅以平均剂量来评测。每日酒精摄取量达3个单位或以上视为危险因素，酒精单位量因各国定量标准有所不同，范围在8克至10克。对肾上腺皮质激素的摄入量做出的解释是如果该患者目前正口服肾上腺皮质激素，或曾经口服过肾上腺皮质激素超过三个月以上，并且每日波尼松龙剂量为5毫克或以上（或同等剂量其他肾上腺皮质激素）则视为骨折危险因子。FRAX算法通常可用于评估10年内患者的骨折概率，测评结果包括10年内髋骨骨折概率和10年内骨质疏松引起的主要骨折（临床性脊椎、前臂、髋部骨折）。

2.2 FRAX的特点

FRAX使用股骨颈的骨密度与其他危险因子一同用于骨折风险的评估，结果更具有准确性。FRAX模型是由基于种群的数据构建的，因此具有种群特异性，不同国家地区的参数不同，此外许多临床危险因子都具有剂量效应。除了既往骨折次数外，危险因子还应包括抽烟史，肾上腺皮质激素的使用以及酗酒等。但我们的骨折预测模型是基于所有参与其中的大众研究对象的共同信息，以上细节个人信息并未涵盖。这意味着给病患解释其骨折概率的时候，需切合病患个体情况，加以临床经验进行判断。如果病患的肾上腺皮质激素高于平均水平，那么其骨折概率就要比依据此模型预测出的几率更高一些。相反，如果肾上腺皮质激素低于平均水平，那么其骨折概率就会比预测的低一些。较高的骨转换生化指标确实与骨折危险有联系，且独立于BMD值存在。然而，骨转换生化指标与本模型协作相连这一构思至今未发现有达成结论的参考资料，也不具备具世界范围内均可使用的实践经验。这些骨转换指标测试结果只能依靠临床判断加以解释。因此具体到接受去雄激素治疗的前列腺癌患者，FRAX评分可能就不那么准确的预测骨折的发生。

3 前列腺癌的治疗

前列腺癌是全球主要的健康问题之一，每年约有24万人因不同的生物学和临床行为而死亡。骨转移的发生率位居所有泌尿系恶性肿瘤首位。维持疗法在晚期癌症中对骨骼的影响最大，它会导致22%的患者需要治疗病理性骨折，7%的患者需要治疗脊髓压迫，34%的患者需要治疗瘫痪或半瘫痪[9]。骨健康问题仍是前列腺癌患者关注的重要问题之一，但它通常仍然被忽视[10]。由于前列腺癌患者的预期寿命不断增加，未能进行适当的筛查对患者的生命长度和生活质量都是有害的[11]。

3.1 雄激素剥夺治疗（ADT）治疗的机制

接受去势治疗的前列腺癌主要是部分局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌，而去势治疗方式又分为根治性前列腺切除术、药物去势治疗。这两者的共同目的都是阻断雄激素的产生[12,13]。前列腺癌是起源于前列腺上皮内瘤变（prostaticintraepithelial neoplasia, PIN），继续发展，最终变为前列腺癌，此时癌细胞侵犯基底细胞，易发生转移。而前列腺细胞的生长极度依赖雄激素，因此只需抑制雄激素的产生或者雄激素受体即可抑制前列腺癌细胞的生长达到抗癌的效果。药物去势主要是GnRH激动剂和GnRH拮抗剂，前者主要包括、戈舍瑞林亮丙瑞林等，导致黄体生成素和 卵泡刺激素释放减少，从而减少睾酮的产生；后者包括地佳瑞克等，可与GnRH受体可逆性结合，导致促性腺激素和睾酮释放的减少。

3.2 ADT治疗对骨健康状况的影响

有研究表明，接受ADT治疗的患者发生显著BMD损失的可能性是未接受ADT治疗的患者的四倍，并且多达20%的局限性前列腺癌患者在接受ADT治疗的5年内发生骨折[14]。癌症治疗引起的骨质疏松是这些患者骨质疏松和骨质疏松发病的主要原因。此外，前列腺癌通常发生在老年人口中，其骨质疏松症的患病率较高,并且使用雄激素剥夺疗法作为治疗模式已经累积有害结果的骨矿物质密度(BMD),导致骨质疏松症的发病率增加,骨折的风险提高[15-18]。随着早期前列腺癌检测的增加和这些患者寿命的延长，其骨骼相关并发症的预防和管理策略已成为影响患者生活质量的更重要的方面。

4 总结

目前的文献表明，ADT的总持续时间影响BMD，进而影响FRAX评分，而ADT的模式和类型对FRAX的影响存在争议[19,20]。Adler等人的研究表明[21]，需要接受ADT治疗的前列腺癌患者的FRAX评分和DEXA不同。Neubecker等人认为[22,23]，将BMD纳入FRAX测量并不影响FRAX的预测价值。James等人的研究表明[8]，不同方法对骨折风险评估的预测梯度从大到小依次为:无BMD的FRAX、有BMD的FRAX、单独的T值。通过查阅现有文献，我们可以总结出，尽管在选定的前列腺癌患者人群中，使用FRAX算法进行骨折风险评估有几个优势，但也存在一些局限性，有几个独特的、对骨丢失或骨折风险有重要影响的危险因素，包括ADT的方式和持续时间、放射治疗方式、维生素D水平、骨重建标志物以及近期或复发性骨折等，这些因素如果可以添加到FRAX算法计算中，FRAX算法就可以识别出骨折风险高的患有被临床医生广泛用于前列腺癌的治疗，但进一步认识到它的作用和意义将有助于优化骨骼健康和生者，从而在早期就可以进行适当的治疗，就可以更好的评估前列腺癌患者。