急性髓系白血病靶向治疗研究进展

程弘绩，杨艳丽

蚌埠医学院第一附属医院血液内科，安徽 蚌埠233000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种克隆性造血干细胞疾病，具有较高的发病率，发病时骨髓中的异常原始细胞增殖，不仅抑制正常的造血系统，而且还广泛浸润各种脏器，导致患者出现不同临床表现。目前，AML的总体长期生存率仍然不高，高危难治患者及老年患者的预后仍不理想。因此，临床迫切需要探寻一种新的AML治疗方法；而针对某些突变基因的新型靶向药物的产生，为复发难治或高危AML患者，以及发生某种基因突变的AML患者带来了希望。本文针对AML的治疗靶点与药物的研究进展作一综述。

1 FLT 3抑制剂

FMS样酪氨酸激酶3（fms related receptor tyrosine kinase 3，FLT3）是AML中最常见的一种突变基因。Ⅲ类受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）FLT3在骨髓细胞生成中起着关键作用，FLT3突变发生在超过30%的AML患者中，通常作为继发事件，并且导致受体的配体非依赖性激活，促进（前）白血病细胞的增殖和存活。多数FLT3突变是与不利预后相关的内部串联重复（internal tandem duplication，ITD），非ITD的FLT3突变主要是酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain，TKD）中的点突变。目前，已有针对靶向突变体FLT3的研究，其具有多种Ⅰ型或Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂，具有可变的药代动力学，可以选择性地针对FLT3突变及具有体外抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD的效力[1-2]。

1.1 索拉非尼

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以有效抑制FLT3-ITD突变AML，并产生明显的单药活性[3]。高强度和低强度化疗的联合研究证实，FLT3-ITD突变AML患者的预后有所改善；其中在索拉非尼联合伊达比星和大剂量阿糖胞苷的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，AML患者（中位年龄53岁）的总体完全缓解率达75%；FLT3-ITD突变AML患者的完全缓解率为93%，1年总生存率为74%[4]。SORAML试验纳入了276例AML患者（年龄18～60岁），并将患者随机分为柔红霉素和阿糖胞苷（7+3）联合或不联合索拉非尼组，结果显示，两组患者的完全缓解率相似，但联合索拉非尼组患者的1年无事件生存率高于不联合索拉非尼组（64%vs 50%，P=0.023）；该结果发生在所有患者中，尤其在FLT3-ITD突变患者中更为明显[5]。另一项随机研究采用了与SORAML试验相同的方法对201例年龄较大的AML患者（61～80岁）进行评估，结果显示，索拉非尼组患者的完全缓解率较低（48%vs 60%，P=0.12），早期死亡率较高（17%vs 7%，P=0.052），且索拉非尼并未提高老年AML患者的无事件生存率或总生存率[6]。上述研究结果表明，索拉非尼联合强化疗在AML患者中的重要性，尤其是FLT3-ITD突变患者；然而，该种联合治疗方案对于老年AML患者可能具有较大的毒性。一项针对索拉非尼联合5-AZA低强度方案治疗AML的研究显示，37例接受索拉非尼（400 mg bid）与5-AZA（75 mg/m2i.v.d1～5）治疗的R/R FLT3突变AML患者（中位年龄64岁）的客观缓解率为46%，其中完全缓解率为16%，完全缓解伴血细胞不完全恢复率为27%；部分缓解率为3%，4～8周死亡率为3%[7]。正在进行的联合应用索拉非尼的研究可以更好地明确该FLT3抑制剂的效果和毒性，并确定其在AML治疗中的作用。

1.2 米哚妥林

米哚妥林是另一种针对FLT3、KIT、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth fac-tor receptor，VEGFR）、血 小 板 衍 生 生 长 因 子（plateletderived growth factor，PDGFR）和蛋白激酶С的口服多激酶抑制剂。早期的单药研究显示，米哚妥林的活性有限，但却具有应用前景；因而，其与标准强化疗相结合的治疗方案被进一步深入研究。一项针对初发的年轻AML患者（年龄≤60岁）的Ⅰb期临床研究显示，联合“DA7+3”及高剂量阿糖胞苷缓解后应用米哚妥林50 mg，每日2次，FLT3突变AML患者的完全缓解率可达92%，而FLT3野生型AML患者的完全缓解率为74%[8]。该研究结果促进了米哚妥林（50 mg，每日两次）与“DA7+3”方案联合治疗FLT3突变（ITD或TKD）的年轻且未接受过治疗的AML患者的国际、随机、安慰剂对照的3期RAASY试验的发展[9]；RAASY试验共纳入717例患者，并以1∶1的比例随机将患者分为米哚妥林组和安慰剂组，结果显示，米哚妥林组患者的中位总生存时间（74.7个月vs 26个月，P=0.007）和无事件生存时间（8个月vs 3个月，P=0.004）均长于安慰剂组；且两组患者的完全缓解率和不良反应发生率比较，差异无统计学意义。另一项关于米哚妥林与阿扎胞苷联合治疗R/R AML和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的1/2期临床研究显示，患者的客观缓解率为26%，而之前未接触过FLT3抑制剂的FLT3-ITD AML患者的客观缓解率为33%[10]。目前，有2项Ⅱ期临床试验正在研究米哚妥林联合阿扎胞苷及地西他滨治疗FLT3-ITD AML患者的疗效，在FLT3突变的年轻AML患者的一线治疗中加入米哚妥林，已经显示出较好的生存获益。

1.3 奎扎替尼

奎扎替尼是一种更具选择性的、有效的FLT3-wildtype（WT）和FLT3-ITD抑制剂，对FLT3-TKD没有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型Ⅱ期临床试验中，奎扎替尼被用作单一药剂。在FLT3-ITD阳性患者（n=248）中，奎扎替尼治疗后患者的临床完全缓解率为50%；但完全缓解患者较少（3%），因为多数患者仍然显示血细胞减少，其原因可能为奎扎替尼对c-KIT的抑制作用较为明显。虽然奎扎替尼的中位反应持续时间不到3个月，但3%的年轻AML患者可以接受异基因造血干细胞移植。其中，很大比例的FLT3-WT患者也有反应，该人群的临床完全缓解率＞30%；显著的非血液学3级及以上的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）限于QT间期延长（10%）和可逆的胃肠道症状[11]。随机Ⅲ期量子R研究纳入了367例R/R FLT3-ITD阳性AML患者，并将患者随机分配至奎扎替尼组和挽救性化疗组（大多数，但不仅仅是强化治疗方案），初步研究结果显示，奎扎替尼组患者的中位总生存期较挽救性化疗组有所改善（中位总生存期：6.3个月vs 4.8个月），但效果有限[12]。AML从奎扎替尼中的有限生存获益可能是由于细胞内源性和基质介导的对FLT3抑制的抵抗的选择或适应；这在FLT3-ITD患者中得到了最好的研究，在这些患者中，显著的原因是激活了其他RTK，如AXL，或者获得了FLT3的网守结构域（F691）或激活环（D835）的点突变。后者在奎扎替尼暴露后特别常见[13]。

2 IDH抑制剂

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1（细胞质）和IDH2（线粒体）催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。在成人AML患者中，IDH1的突变率为5%～10%，IDH2的突变率为10%～15%[14]。突变的IDH蛋白可以催化α-酮戊二酸还原成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG），这导致α-酮戊二酸依赖性酶的竞争性抑制，包括TET2，靶基因的高甲基化和受损的造血分化[15]。IDH抑制剂主要有伊沃替尼和恩西地平等。

2.1 伊沃替尼

伊沃替尼（AG 120）是一种针对IDH1突变的肿瘤患者的靶向口服药物。它是一种有效的抑制剂，通过突变型IDH1酶产生2-羟基戊二酸，主要是通过恶性细胞分化和成熟而具有临床活性[16-17]。在目前针对复发/难治的AML的研究中，伊沃替尼展现了较好的完全缓解的发生率和持续时间、完全缓解伴部分血液学恢复、总体反应率和总体生存率。其他临床益处包括输血独立性的发展，并且具有反应的患者有着更低的感染和发热性中性粒细胞减少的发生率，这些指标反映了造血功能的恢复[18]。每日连续口服伊沃替尼与剂量限制性毒性作用无关，大多数观察到的不良事件发生在患有晚期疾病的免疫抑制的患者群体中。IDH相关的分化综合征是伊沃替尼特异性的不良反应，包括QT间期的延长和白细胞增多；该分化综合征可以通过剂量阻断和糖皮质激素治疗，口服羟基脲或两者同时应用来控制[15,19]；其中部分IDH相关的分化综合征患者具有临床反应。在高风险的，分子学上定义的复发或难治性AML患者中，伊沃替尼单药治疗与3级或更高级别的治疗相关不良事件的发生率有关，可以诱导深入的，持续的缓解，并且与晚期复发或难治性AML患者过往的研究结果相比，有着更好的效果。

2.2 恩西地平

恩西地平是一种口服、选择性、有效的突变型IDH2酶抑制剂[20]。一项关于恩西地平单药治疗IDH2基因突变和晚期骨髓恶性肿瘤患者的临床试验中，共有239例患者参与，主要是R/R AML患者，结果表明：患者对恩西地平的耐受性良好，白细胞增多、高胆红素血症和分化综合征是最重要的治疗相关不良事件，严重的血液学毒性较少见；R/R AML患者的总反应率为40%，临床完全缓解率为26%，完全缓解率为19%，完全缓解的中位持续时间为8.8个月，第一次反应的中位时间为1.9个月，实现完全缓解需要超过3个月；中位随访时间为7.7个月，中位总生存时间为9.3个月；尽管完全缓解患者的生存期更长（中位OS为19.7个月），但是低于完全缓解的反应实现率仍显示出明显的生存获益[15]。恩西地平主要是一种分化疗法[21]，目前已经提出了多种抵抗机制，包括IDH1突变亚克隆的选择和IDH2的点突变[22-23]。

3 Bcl-2抑制剂

B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一类线粒体凋亡途径依赖的抗凋亡蛋白，其可以通过阻断促凋亡蛋白表达，使AML细胞逃避细胞凋亡；因此，Bcl-2抑制剂可以抑制AML型细胞的增殖。

维特克拉是一种口服的小分子Bcl-2抑制剂。一项Ⅰ期研究使用维特克拉联合小剂量阿糖胞苷对71例初发的老年AML患者进行治疗，结果显示，患者的临床完全缓解率为62%，临床完全缓解的中位持续时间为14.9个月；整个队列的中位总生存时间为11.4个月[24]。当维特克拉与去甲基化药物联合使用时，AML患者的临床完全缓解率为61%，初发的老年AML患者对该方案具有良好的耐受性，主要的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少和恶心[25]。上述研究结果表明，联合维特克拉治疗初发的老年AML患者可以获得能耐受的不良反应和有希望的临床效果。目前，评估维特克拉联合去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）、低剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAС）、高强度化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行。

4 CD33单抗

СD33是AML治疗的重要靶点之一，其在90%以上的骨髓原始细胞上均有表达。GO将一种人源化的抗СD33抗体吉妥珠单抗与细胞毒药物卡奇霉素结合在一起[25]。2000年获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗AML，但后来因其血液学和肝脏毒性在2010年退出市场。根据新的数据显示了GO的耐受性和有效性，FDA于2017年9月1日重新批准其分次剂量治疗新诊断的R/R СD33阳性AML。Alfa-0701试验是一项针对50～70岁的初发AML患者的研究，研究表明，GO以3 mg/m2的剂量在第1、4、7天与柔红霉素60 mg/m2在第1～3天和阿糖胞苷200 mg/m2在第1～7天联合使用，可以使患者的中位无事件生存率由12个月提高至20个月，总生存时间由19个月延长至34个月[26]。由此，2017年9月FDA重新批准同意GO用于СD33阳性AML。GO的主要不良反应是静脉闭塞症，在给药后90天内避免造血干细胞移植，可以降低发生这一严重并发症的风险。一项对包括3325例AML患者在内的5个随机研究的Meta分析显示，GO的益处仅限于具有良好和中等风险核型的患者[27]。

5 小结与展望

AML是一种复杂的异质性疾病，具有多种突变的基因。随着对AML相关分子机制的理解的深入，推动开发出了多种新型靶向药物。其中一些具有显著的单药活性，合理地应用靶向药物将极大地提高AML患者的生存率。未来AML领域将进入临床发展的黄金阶段，给更多的患者带来益处。