慢性丙肝治疗的难点和对策

陈国凤 纪 冬

全球丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染者约7100万，HCV为RNA病毒，约55%～85%的HCV感染者转为慢性肝炎，发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，是严重的公共健康问题。慢性丙型肝炎的治疗经历了以干扰素为基础的时代和小分子直接抗HCV(direct-acting antiviral agent，DAA)的时代，疗效越来越好，尤其是有了DAA药物以后，不但疗效明显优于以干扰素为基础的治疗方案，持续病毒学应答率(SVR)由50%～70%提升至95%以上，而且治疗方案简洁，适用于所有HCV感染者。大量循证医学证据证实，经过抗病毒治疗并取得SVR后可以降低慢性HCV感染患者肝硬化发生率，部分患者实现肝硬化逆转。肝癌发生率、HCV相关的全因病死率亦可明显下降[1]。随着较好的药物可及性，药物疗效价格比也更加合理[2～4]。2016年欧洲肝病年会期间，全球四大肝病学会(亚太、美国、欧洲、拉丁美洲)和世界卫生组织共同提出了2030年消除病毒性肝炎带来的严重公共卫生威胁的目标。各成员国对实现这一宏伟目标予以积极响应，中国的DAA药物可及性及药物价格大幅度下降，并于2019年及时更新了丙型肝炎防治指南，2030年消除丙肝威胁的目标也有望实现。

一、DAA药物分类和研发

DAA药物的研究与HCV复制的主要结构密切相关(图1，图2)[5]。3个非结构蛋白NS3/4A蛋白抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂是HCV复制的重要结构蛋白，DAA药物也是根据其作用位点进行分类的，如NS3/4A抑制剂(格拉瑞韦、格卡瑞韦、VOX等)，NS5A抑制剂(达拉他韦、艾尔巴韦、雷迪帕韦、维帕他韦、哌仑他韦等)及NS5B抑制剂(索磷布韦等)，不同的治疗方案通常是NS3/4A抑制剂联合NS5A抑制剂、NS5A联合NS5B抑制剂以及以上3个位点抑制剂的联合组成的。针对HCV的1～6基因型(genotype, GT)或少见的未定基因型，可以选择相应有效的DAA药物方案或者是对各种HCV GT均有效的泛基因型DAA药物。

图1 HCV生活史和DAA 药物分类

图2 HCV抗病毒药物研发历程

2018年欧洲肝病研究学会(EASL)、美国肝病研究学会(AASLD)以及世界卫生组织(WHO)均修订了慢性乙肝治疗指南，对于慢性丙型肝炎诊断、治疗的基本原则是所有HCVRNA阳性慢性丙型肝炎均需要治疗；在保证药物可及性的基础上优先选用疗效好、不良反应小的泛基因型药物；欧美多中心研究纳入12～17岁儿童和青少年HCV基因1型患者100例，应用索磷布韦和雷迪帕韦(SOF/LDV)12周治疗，HCV基因2、3型患者分别13例和39例使用SOF+利巴韦林(RBV)治疗12周及24周治疗。结果安全性、耐受性良好，SVR分别为98%、100%和97%，据此，3个指南均建议12岁以上儿童HCV1、4、5、6基因型者可用索磷布韦/雷迪帕韦(SOF/LDV)12周治疗，对经治或有肝硬化的基因1型丙肝患者疗程24周；AASLD和WHO丙肝指南建议HCV2、3基因型使用SOF+RBV治疗12周及24周。尽管证据不多，但EASL指南仍建议，12岁以上感染基因2型或3型初治或经治，无肝硬化或有代偿期肝硬化的青少年，可接受其他已经批准用于成人的方案治疗，但需谨慎处理[6～8]。本文将重点介绍疗效较差及合并其他疾病的特殊患者的治疗问题。

二、特殊慢性HCV感染患者的治疗

失代偿期肝硬化、DAA经治，尤其是NS5A经治基因3型肝硬化、肝移植、肾功能不全、HCV/HBV/HIV共感染等为目前公认的特殊或难治性丙肝。Kanwal等研究显示，与基因1型HCV感染比较，基因3型HCV感染明显增加肝硬化和肝癌的风险。而非肝硬化基因3型初治患者，经泛基因型DAA 8～12周治疗，可以取得较好的疗效[9～11]。但如果上述不利因素叠加，将明显增加治疗难度。

1.失代偿期肝硬化患者：SOF/VEL 3期开放临床试验(ASTRAL-4，NCT02201901)纳入267例基因1、2、3、4、6型HCV感染(基因1型占78%)、CTP B级肝硬化经治或初治患者，按1∶1∶1比例随机分组，接受SOF/VEL治疗12周，或SOF/VEL+RBV治疗12周，或SOF/VEL治疗24周，结果SVR分别为83%、94%和86%，其中SOF/VEL+RBV12周方案SVR最高，总体安全性耐受性良好。一半以上患者终末期肝病模型(model of end liver disease，MELD)评分改善，尤其是治疗前MELD评分>15分的患者，改善率高达81%。Child-Pugh评分下降比例为47%。但约一半患者MELD、Child-Pugh评分无改善[12]。纪冬等[13,14]对中国1b型HCV感染的真实世界研究(real world study)，包括部分失代偿期肝硬化病例，应用SOF/LDV或SOF+DCV治疗12周，取得将近100%SVR。Alonso等[15]应用SOF+DCV±RBV治疗基因3型，含部分失代偿期及经治患者，也取得了94%的SVR。但是，即使取得SVR，终末期肝病的并发症发生率和病死率仍很高，因此，对终末期肝病患者，应该首先进行肝病严重程度评分，如果MELD评分已经≥18～20分，有条件的患者首选治疗方案是肝移植，如果不具备肝移植条件，则立刻进行抗病毒治疗。这类患者只能应用以索磷布韦为基础的抗病毒方案，首选药物是索磷布韦/维帕他韦，也可以使用索磷布韦+达拉他韦(GT 1～6型)，或索磷布韦/雷迪帕韦(GT 1、4、5、6型)，以上方案+利巴韦林(按千克体重给药)治疗疗程为12周，对利巴韦林不适用或不耐受者，则疗程延长至24周，总SVR率可以达到90%。取得SVR的部分患者可以实现肝功能改善，但仍需监测肝硬化失代偿的相关并发症，每半年做1次腹部超声及AFP监测肝癌[6,14～17]。

2.慢性肾功能不全患者：轻到中度肾功能不全患者，现有DAA药物均可以按预估疗效选择药物进行治疗，无需调整剂量。但重度肾功能不全患者，尤其是没有进行血液透析的患者，则应选用对肾功能没有影响或影响较小的药物。研究显示，重度肾功能受损[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]的基因1～6型慢性丙肝患者分别接受8周和12周的格卡瑞韦/哌仑他韦治疗，安全性耐受性良好，无药物相关的严重不良反应，SVR12为98%～100%[18,19]。目前各大指南均推荐优先选用格卡瑞韦/哌仑他韦(HCV 1～6基因型)，对中低收入国家1、4基因型HCV，可选格拉瑞韦/艾尔巴韦。研究显示，肾功能严重损伤基因1型慢性丙型肝炎患者，奥比帕利/达塞布韦治疗，SVR90%以上，安全性好，也可以选用。SOF为基础的药物，由于在治疗过程中SOF的中间代谢产物G33370血浆浓度较肾功能正常者升高5倍以上，对于重度肾功能受损或终末期肾病，没有行透析的患者不建议使用。但对于肾功能重度损伤且失代偿肝硬化患者，则需在医生密切监测及患者知情同意下审慎使用[6]。

3.HCV/HIV、HCV/HBV、HCV/HIV/HBV共感染患者[20～22]：(1)HCV/HIV共感染患者：应该首先评估患者身体状况、HIV感染情况及肝病程度。凡HIV RNA阳性者均需同时接受抗HIV治疗。既往未经抗HIV治疗患者，CD4+细胞<200个/立方毫米,应该先进行抗反转录治疗(antiretroviral therapy, ART)，待免疫功能有所恢复后再进行抗HCV治疗；正在进行ART治疗者，HIVRNA应低于检测线以下且CD4+细胞计数水平>200个/立方毫米。治疗前还必须评估DAA药物与ART的药物的DDI发生风险(药物间相互作用)，并且尽量选用肝毒性较小的药物，必要时可以暂时停用或选择替代ART治疗方案中某些药物(如EFV、LPV/r)。ART治疗方案更改后至少观察两周，HIVRNA和CD4+T淋巴细胞稳定的情况下再开始DAA治疗。(2)HCV/HBV共感染患者：DAA抗HCV治疗的SVR与HCV单独感染时相似。但是，HCV/HBV共感染患者，尤其是HBsAg阳性者，使用DAA治疗过程中甚至停药后，可能导致HBV再激活，少数病例可导致明显的肝炎发作，甚至是肝功能失代偿事件，在中国，HBV感染者较多，因此，在DAA治疗前必须进行HBV筛查。HBV感染者应根据乙肝治疗指南决定是否开始抗HBV治疗。抗HBV药物可以与DAA药物同时使用，但也应该注意DDI的问题。如果暂不需要抗HBV治疗，则在DAA治疗过程中及停药后3～6个月，除检查HCV RNA外，必须同时监测肝功能及HBV DNA定量，如果出现HBV再激活迹象，应立刻启动核苷类药物(如恩替卡韦、替诺福韦)抗HBV治疗。(3)HCV/HIV/HBV三重感染患者：应尽早启动抗HIV治疗，且需要ART方案中含有至少两种抗HBV的核苷类药物(TDF或TAF+3TC或FTC)，如不能使用TDF或TAF，也可以应用ETV替代，且要注意在ART治疗效果稳定后再开始DAA治疗。

4.DAA经治(失败)患者的补救治疗：既往经PR(聚乙二醇干扰素+利巴韦林)或含SOF方案治疗失败，或其他DAA药物经治的非肝硬化或代偿期肝硬化患者，补救治疗应选用强效DAA治疗方案，并适当延长疗程。如索磷布韦/维帕他韦12周(必要时加用利巴韦林)治疗或格卡瑞韦/哌仑他韦12周再治疗， 1a型、NS5A抑制剂经治的1型HCV患者首先选择索磷布韦/维帕他韦/VOX 12周。研究表明，含有NS5A耐药变异HCV，与NS3/4A变异和SOF相关变异比较，其变异株可以长时间存活，可影响再次抗病毒治疗效果，尤其是3基因型伴有肝硬化者，最好先进行HCVRNA序列测定，了解HCVRNA变异情况，再给予补救治疗方案。Llaneras等[23]研究显示既往应用DAA治疗失败的136例患者，应用SOF+VEL+VOX治疗12周，总SVR95%，但肝硬化患者SVR89%，GT3患者SVR80%，GT3型伴有肝硬化患者，SVR仅69%，提示这类患者再治疗时应充分了解HCV病毒变异情况，慎重选择再治疗方案。经索磷布韦/维帕他韦/VOX治疗失败的患者，目前并没有特别有把握的补救方案，或许可以使用格卡瑞韦/哌仑他韦+索磷布韦+利巴韦林16周治疗或索磷布韦/维帕他韦/ VOX+利巴韦林治疗24周治疗，这种难治性病例临床并不多见[6]。

5.肝移植后HCV复发患者：指南推荐HCV1、4、5、6基因型，无肝硬化或代偿期肝硬化，索磷布韦/维帕他韦 12周，来迪派韦/索磷布韦(有肝硬化加利巴韦林)12周 ，格卡瑞韦/哌仑他韦 12周；基因2、3型无肝硬化或代偿期肝硬化，索磷布韦/维帕他韦12周或格卡瑞韦/哌仑他韦 12周或索磷布韦+达他拉韦加起始低剂量的利巴韦林12周。失代偿期肝硬化患者，索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林或索磷布韦+达拉他韦+利巴韦林12周(必要时24周)[6]。

三、消除HCV的障碍及展望

鉴于目前DAA治疗慢性HCV感染病毒清除率高，并且非肝硬化患者病毒清除后生活质量、寿命与非丙肝患者相似，所以，全社会都应该重视丙肝的早诊断、早治疗问题。目前治疗丙肝的疗程为8～12周，对于某些特殊患者，如服用可能有DDI药物治疗、急需手术、放化疗等患者，短疗程抗病毒治疗仍值得探索，Lau等[24]的临床研究探索了短疗程治疗丙肝，并取得很好的疗效。年龄大、合并症较多的患者，需要特别注意DDI的问题，需要专业医生把握相关问题[25]。另外，经国家医保谈判，2020年多种丙肝DAA药物已开始大幅降价，各省市陆续进入医保，患者经济负担明显减轻，应该加强各方面的宣传，提高HCV感染的筛查率、诊断率、治疗率，早日实现HCV感染的彻底清除，使社会、家庭和个人全面受益。