利奈唑胺与帕罗西汀合用引起5-羟色胺综合征1 例分析

黄雅菲，朱君荣，俞平

作者单位：1南京市溧水区人民医院药剂科，江苏 南京211200；2南京市第一医院药学部，江苏 南京210000

利奈唑胺是一种主要针对革兰阳性（G+）球菌的唑烷酮类抗菌药物，其本身是一种可逆、非选择性的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。帕罗西汀为抗抑郁药，为选择性强效5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）。本研究通过1 例长期口服帕罗西汀的焦虑症病人，在患葡萄球菌性心内膜炎后合用利奈唑胺，导致5-羟色胺综合征的案例，分析两药合用导致5-羟色胺综合征的原因及临床药师对该病人的治疗建议和监护要点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 女，82 岁，因“尿频尿急2月余”诊断“尿路感染”收入肾内科。病人身高162 cm，体质量60 kg，既往“高血压病”病史20余年，最高达180/110 mmHg，平素规律口服苯磺酸氨氯地平片（络活喜）每晨5 mg和拜阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）每晚 100 mg，血压控制尚可；“焦虑症”病史 5年，平素规律口服盐酸帕罗西汀（赛乐特）每晚20 mg和酒石酸唑吡坦片（思诺思）每晚10 mg。住院期间继续上述药物治疗方案。入院诊断：尿路感染；高血压病3级（很高危）；焦虑症。

1.2 治疗经过 入院第1 天，体格检查：体温36.8 ℃、脉搏 81 次/分、呼吸 18 次/分、血压 136/86 mmHg，查血、尿常规及尿培养未见异常，泌尿部彩超示双肾、膀胱未见明显异常。排除尿路感染，考虑焦虑症引起的神经性膀胱紧张。第4 天，病人体温峰值38.1 ℃，急查血常规示白细胞计数（WBC）10.24×109/L、中性粒细胞比率（NEUT%）76.2%。考虑存在感染。第5 天，予以病人头孢唑肟抗感染治疗。第9 天，病人体温峰值38.5 ℃，症状未见好转，以“急性发热待查”转入感染科。此时无咳嗽咳痰、胸闷气喘，无腹痛腹泻等症状。复查尿常规未见异常，查血常规示WBC 16.71×109/L、NEUT%77.2%，降钙素原（PCT）13.2 ng/mL，提示存在细菌感染可能。立即留取血培养，然后予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。第14 天，病人血培养示双侧“人葡萄球菌”，药敏结果示青霉素、红霉素、克林霉素“耐药（R）”，其他均“敏感（S）”。复查血培养。第15天，病人述使用哌拉西林钠他唑巴坦钠期间出现心慌气短，考虑药品不良反应（ADR），予以停用，改用头孢曲松他唑巴坦联合阿米卡星。第17天，病人体温峰值38.7 ℃；复查血常规示WBC 18.22×109/L、NETU 80.1%，PCT 20.5 ng/mL；同时双侧血培养结果再次提示“人葡萄球菌”，药敏试验结果同前。第18 天，病人心超示主动脉瓣赘生物，考虑人葡萄球菌菌血症引起的感染性心内膜炎。第22天，病人尿常规示尿蛋白弱阳性，阿米卡星已使用1周，考虑该药引起的肾损伤。停用阿米卡星，改用利福平胶囊。第23天，复查心超示主动脉瓣赘生物增大。第25 天，病人述消化道不适，复查尿常规示尿蛋白++，潜血弱阳性，亚硝酸盐阳性。考虑服用利福平后出现消化道反应。停用利福平，改用利奈唑胺每12 小时600 mg静脉滴注抗感染治疗。第27天，病人于凌晨3点突然出现精神异常，反复陈述“怎么墙壁爬满甲虫，飞到我身上来了，有人要害我等”，医护人员靠近时表现出明显的恐惧及焦虑不安，测体温39.5 ℃，伴有眼球及双上肢间歇性震颤，血压突然急剧升高，最高至220/100 mmHg，遂转入重症监护室（ICU）。立即调整降压方案，加用尼卡地平30～300µg/min 和硝酸甘油50～400 µg/min 持续微泵静脉推注降压，用药后血压降至151/89 mmHg。查生化示肝肾功能及电解质水平均无明显异常。入室后医生邀请临床药师会诊，参与治疗方案的制定。临床药师通过查阅用药、询问病史，考虑病人突发精神异常、血压飙升等症状为帕罗西汀和利奈唑胺发生药物相互作用导致的5-羟色胺综合征，建议立即停用利奈唑胺和盐酸帕罗西汀，加服地西泮片5 mg，每天2 次，医生采纳建议。第28 天，病人神志恢复正常，在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血压维持在150/90 mmHg左右。遂根据血压控制情况动态调整两药剂量。第29天，病人血压维持在140/90 mmHg左右，与平素相当；查肾功能示肌酐清除率（Clcr）72.64 mL/min。停用硝酸甘油，在临床药师建议下加用万古霉素每12 小时1 g 静脉滴注抗感染治疗，使用期间密切监护肾功能。第32天，病人血压未有明显波动，万古霉素血药谷浓度17.32 ng/L，血培养结果转阴。停用尼卡地平。第39天，复查心超示主动脉瓣赘生物较前减小；万古霉素使用期间，严密监护肾功能，未出现肾功能损伤。

2 讨论

2.1 5-羟色胺综合征定义 5-HT 是一种重要的神经递质，参与睡眠、情感活动、摄食、体温、偏头痛、呕吐、性活动等生理活动的调节。5-羟色胺综合征是一种由于药物及其相互作用产生的中枢和外周神经系统细胞突触间隙5-HT 递质浓度过多所致的药物不良反应综合征［1-2］。

2.2 5-羟色胺综合征的临床表现与诊断 5-羟色胺综合征的临床表现不典型，通常为精神状态的改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常等单发或并发，且诊断无明确的实验室指标，需详细了解病人病史、用药史，排除可能诱发类似症状的其他疾病，结合临床表现进行综合诊断［3-4］。

5-羟色胺综合征的主要鉴别诊断包括恶性综合征、恶性高热、神经毒性、酒精或药物（苯二氮类）戒断等其它药物毒性，甲状腺疾病（可在部分病人中导致类似症状），原发性运动障碍（帕金森病），中枢神经系统（CNS）感染，维生素B12缺乏，电解质紊乱等［5-7］。临床药师在参与诊治后，对病人进行用药医嘱重整，除哌拉西林他唑巴坦外，未发现上述可疑药物使用史。已知β-内酰胺类抗菌药物可与中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）结合，导致CNS异常兴奋，表现出精神状态改变、行为异常、癫痫发作、肌阵挛性抽搐或震颤等非特异性症状，这些在终末期肾病或既往CNS疾病的病人中更为常见。该病人肾功能正常，无中枢神经系统基础疾病。且哌拉西林血浆半衰期为1～1.5 h（t1/2），经过5 个t1/2药物可基本从体内清除，而该病人症状出现在哌拉西林他唑巴坦停用12 d后，给药与症状出现无时间关联性。此外，病人出现高热和血压异常升高，这用该药已知ADR 不能解释。因此，基本可排除其他药物毒性反应。病人无甲状腺基础疾病，住院期间电解质水平未见异常，且症状持续时间短，与原发性运动障碍、中枢神经系统感染、维生素B12缺乏临床表现不符，基本可排除上述疾病。

5-羟色胺综合征根据临床症状分为轻、中、重度。轻度出现心动过速，可发生自主神经功能亢进表现如出汗、颤抖、瞳孔变大等，还可出现间歇性震颤、肌阵挛及腱反射亢进等，一般无发热。中度除上述外、还可出现高血压、高热（＞38.5 ℃），肠鸣音亢进等，神经系统检查可发现病人下肢肌阵挛和腱反射亢进较上肢明显及多数眼球水平震颤，精神状态也有相应改变，如对外周环境高度敏感警觉。重度可发生严重高血压及心动过速，高热（体温可＞41 ℃），通常可致突然休克，激越型谵妄，肌强直，癫痫发作等。辅助检查可见转氨酶和肌酐升高、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血、横纹肌溶解、肾衰竭等，病人激惹性较高，病死率极高［8-11］。Dunkley等［12］曾提出诊断标准：5 周内服用过 5-HT 能药物；出现以下任何一条症状：（1）震颤、反射亢进；（2）自发阵挛；（3）肌肉僵直、体温＞38 ℃、眼球震颤或诱导阵挛；（4）眼球震颤、易激惹、多汗；（5）阵挛，易激惹或出汗。该病人焦虑症病史5年，长期规律服用帕罗西汀，为发生5-羟色胺综合征高危人群。在考虑人葡萄球菌心内膜炎后，先后予以利福平和利奈唑胺抗感染治疗。帕罗西汀与利奈唑胺均为5-HT 能药物，联用明显增加5-羟色胺综合征发病风险。给予利奈唑胺后约12 h，病人出现了幻觉、被害妄想、对周围环境及人员表现出明显的恐惧及焦虑不安。测体温39.5 ℃，伴有眼球及双上肢间歇性震颤，血压突然急剧升高至220/100 mmHg。综合病人用药史、症状、体征，及三者发生的时间顺序，符合5-羟色胺综合征临床诊断标准。

2.3 病人利奈唑胺与帕罗西汀合用引起5-羟色胺综合征的原因分析 5-羟色胺综合征的发生，一般与药物本身的药理作用特点及其相互作用等有关，包括MAOI、三环类抗抑郁药、SSRIs、阿片类止痛药、抗生素、减肥药、抗呕吐药、治疗偏头痛的药物等，特别是联合用药［13-14］。

帕罗西汀为选择性强效的SSRIs，阻断5-HT 的摄取，使体内5-HT增加。该病人有帕罗西汀长期用药史，本次入院后仍持续服药。在心超及血培养提示人葡萄球菌性心内膜炎后，加用利福平抗感染治疗。利福平为细胞色素P450诱导剂，可诱导帕罗西汀经肝药酶CYP2D6的代谢［15］。帕罗西汀代谢物活性不足母药的1/50，利福平使其代谢增加，作用减弱。病人在服用利福平2 d后，出现胃肠道不适，予以停用，这使得肝药酶诱导作用逐渐消失，帕罗西汀代谢减少，浓度增加。同时加用利奈唑胺抗感染治疗。利奈唑胺属唑烷酮类抗菌药物，抗菌谱主要为G+球菌，适用于严重的G+菌感染，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）等多重耐药菌感染。但其本身是一种可逆的，非选择性的MAOI，抑制单胺氧化酶活性，给药后可使单胺氧化酶的底物——内源性升压物质拟交感胺类如去甲肾上腺素（NA）、5-HT 和多巴胺（DA）破坏减少，具有诱发5-羟色胺综合征的潜在风险，但其单用或过量引起该ADR 较为少见［16-17］。当高浓度的帕罗西汀与利奈唑胺共同作用时，药理作用叠加，使中枢和外周神经系统细胞突触间隙5-HT浓度过多，从而导致该ADR的发生。

2.4 临床药师针对该病人5-羟色胺综合征的治疗建议及分析 5-羟色胺综合征的处理通常根据严重程度的不同而异，同时也应根据情况予以对症及支持治疗。轻度病人在停用影响5-HT 的药物后症状会在24～72 h 消失，无需特殊治疗。对有激动不安、谵妄等症状的病人可用苯二氮类治疗。中度病人应积极对症支持治疗。体温过高者，应予物理降温，因其高热主要由下丘脑体温中枢调节失常导致，故予解热镇痛药无效。对于发生血压升高病人，可用降压药物对症治疗。苯二氮类药物可缓解中度病人肾上腺素能亢进的一些表现。重度病人除进行上述治疗外，还需进行支持治疗。体温超过41 ℃时，应立即气管插管辅助通气，予镇静药、非去极化肌松药如维库溴铵，应避免应用去极化肌松药如琥珀酰胆碱，其可致横纹肌溶解而出现高钾血症，使心律失常风险增加［10，18-19］。

该病人临床表现符合中、重度，依据上述处理原则，临床药师建议立即停用利奈唑胺和盐酸帕罗西汀，口服地西泮片5 mg，每天2 次，继续尼卡地平联合硝酸甘油控制血压，动态监测血压变化情况，在血压维持平稳的情况下逐渐减少静脉降压药剂量直至停药。同时查肾功能，为选择合适的抗感染治疗方案提供依据。由于地西泮本身具有抗焦虑作用，在盐酸帕罗西汀停药期间暂不考虑加用其他抗焦虑治疗，建议关注病人精神及情绪变化，加强看护。临床医生接纳意见。

2.5 药物治疗监护 入院28 d，病人偶有幻觉、烦躁不安较前减轻，未出现震颤；肠鸣音6～8 次，在尼卡地平和硝酸甘油的作用下血压维持在150/90 mmHg左右。遂先后减少硝酸甘油和尼卡地平注射液用量，血压未有明显波动。第29 天病人神志清楚，未出现幻觉、谵妄，未有明显烦躁不安，正常交流无障碍；肠鸣音6～8 次；逐渐停用硝酸甘油，血压在尼卡地平的作用下维持在140/90 mmHg，与平素血压相当，依据血压变化继续减少尼卡地平用量至间断停药。入院32 d，病人神清，精神可，可正常交流；停用尼卡地平，停药后病人血压维持在140/90 mmHg。5-羟色胺综合征基本得以纠正。

3 总结

本研究病人合用SSRIs 类药物帕罗西汀与MAOI 类药物利奈唑胺导致5-羟色胺综合征，在临床药师建议下，停用帕罗西汀和利奈唑胺，同时予以相应对症处理后得以纠正。对于长期服用SSRIs类药物或近期有该类药物使用史的病人，中枢和外周神经系统细胞突触间隙5-HT浓度较高，通常在给予利奈唑胺抗感染治疗前2周停用SSRIs类药物（氟西汀5周）可能较为安全［5］，但这并不能作为防范5-羟色胺综合征的措施，且大多数抗感染治疗均需及时进行，等待停药并不可行。所以，临床医生应详细了解病人既往病史及用药史，基于风险/获益评估制定合理的药物治疗方案。熟知5-羟色胺综合征发病症状及体征，在药物治疗时，警惕潜在的ADR，严密监护相关生命体征及实验室指标。临床药师在病人用药医嘱执行前或参与药物治疗方案制定时，应对病人进行药学问诊，分析治疗药物的适应证、禁忌证及与既往用药的相互作用等，识别潜在ADR，及时干预，并提醒临床医生对于该类病人，药物治疗方案中不宜联用MAOI、三环类抗抑郁药、SSRIs、阿片类止痛药等。对存在潜在ADR 风险的病人进行重点药学监护，尽可能降低其发生风险。正确识别ADR，为临床医生提出处理ADR 的建议，减少ADR对病人的危害。