ELR+CXC类趋化因子在消化系统肿瘤中应用的研究进展

张文俊，罗洪亮，楼茜洁

(南昌大学a.第二附属医院胃肠外科； b.研究生院医学部2019级,南昌 330006)

随着社会经济的发展，消化系统肿瘤发病率明显增加，肿瘤细胞在发展过程中需经历复杂的生理及病理过程，如细胞分化、细胞周期调控、凋亡及基因表达等[1]。肿瘤细胞在其生长增殖、侵蚀、转移及预后生物学行为中涉及众多细胞因子。目前研究较多的是趋化因子在各种疾病(如心血管疾病、肿瘤、炎症等)发生发展中的作用。趋化因子主要由白细胞分泌，对淋巴细胞、中性粒细胞及巨噬细胞等有明显的趋化作用，在人体炎症中发挥着不可替代的作用[2]。目前，趋化因子在消化系统肿瘤(如肝癌、肠癌、胃癌、食管癌等)发生发展中的作用报道不多。而ELR+CXC是含有特殊基因序列类趋化因子，与消化系统肿瘤的发生发展有着密切的关联，ELR+CXC能与多种细胞及因子(包括肿瘤细胞本身)相互作用、或者通过不同类型的信号传导通路间接调节和控制肿瘤细胞的生命活动，刺激肿瘤细胞的增殖分化，改变肿瘤细胞周边的局部微环境，调控肿瘤细胞生长及迁移[3]。CABRERO DE LAS HERAS等[4]报道了CXC类趋化因子亚型(CXCL1-17)在结直肠癌中的作用，认为CXCL1-17能吸引淋巴和中性粒细胞，通过细胞表面的相应受体抑制和刺激免疫系统，从而促进和抑制结直肠癌的发展，将来可能作为结直肠癌的生物学检测标记。目前，ELR+CXC在消化系统肿瘤的发生发展及病理机制研究不多，本文就ELR+CXC在消化系统肿瘤发展及转移中的作用作一综述，以期在消化系统肿瘤的靶向治疗中提供相应的思路及线索。

1 趋化因子及ELR+CXC概述

趋化因子是一种低分子量蛋白分子，大小在8～14 kDa，由70～100个氨基酸组成，与细胞膜上同源性G蛋白偶联受体结合后可引发一系列生物学反应，从而引发细胞生命活动的改变，定向趋化运动和迁移相关联的细胞因子，参与人体多种生理过程。至今，发现人有50多种趋化因子，主要表达于免疫细胞、淋巴细胞、白细胞及内皮细胞等，在人体免疫防御和免疫反应中起着关键性的作用[5]。根据趋化因子两个保守丝氨酸的残基位置以及之间的氨基酸不同，可将其分为4种亚型，CXC类亦称为α类趋化因子，如IL-8(interleukin-8)、CXCL1等；CC类又称为β类趋化因子，如MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)；CX3C类，如Fractalkine；C类，如Lymphotactin。目前所发现的趋化因子主要属于α类和β类。在分子结构上，皆通过二硫键折叠成以自由的N-端、3个反向折叠的β-片层和α螺旋的羧基端(C-端)为特征的二级结构[6]。CXC是趋化因子超家族中的重要成员，定位于人第4号染色体q12—13区带，在淋巴细胞、上皮细胞、内皮细胞等上有相应的受体，当其与相应受体结合后，能定向驱动细胞移动，尤其在炎性反应中，能定向将白细胞移向炎症反应部位，在血管的生成、细胞免疫、胚胎发育及分化、血管生长、淋巴器官的发育和功能、创伤愈合、肿瘤生成分化与增殖以及抗肿瘤治疗等中起着关键性的作用。又根据第一个半胱氨酸(Cys)前是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(Glu-Leu-Arg)序列(ELR)，分为ELR+CXC和ELR-CXC两类趋化因子，属于G蛋白偶联跨膜受体。目前，ELR+CXC类趋化因子具有CXCL1-17种亚型，不仅表达于正常组织器官中，如肺、肝、胃、肠、骨髓等，而且在多数肿瘤组织和转移组织器官中亦有表达；ELR+CXC类趋化因子具有免疫调节作用，能定向趋化中性粒细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞[7-8]。有研究[9]表明，ELR+CXC类趋化因子具有直接的抑制细菌生长繁殖的能力，同时还具有调节血细胞的发生、促进血管内皮细胞生长以及创伤愈合等作用。ELR+CXC类趋化因子在肿瘤发展中具有重要的意义，能改变肿瘤侵蚀的微环境，有利于肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞的生长分化提供良好的营养环境；还能与肿瘤细胞表面的相应受体相结合，诱导肿瘤细胞骨架重建，加固肿瘤细胞与细胞外基质的黏附能力，增强肿瘤细胞的稳定性，激活肿瘤组织中淋巴细胞的活化、浸润和破坏正常组织结构，帮助肿瘤细胞侵蚀和转移[10]。

2 ELR+CXC类趋化因子与结直肠癌

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率呈上升的趋势，其发病及病死率居我国肿瘤的第3位，在肿瘤演变过程中涉及异常分子事件的发生，其发病机制复杂，如能了解特异性分子在结直肠癌发生中的分子机制，对防治结直肠癌有重要的临床意义[11]。ELR+CXC类趋化因子参与了结直肠癌的发生发展。有研究[12]表明，CXCL12及其相应受体CXCR2在结直肠癌中表达水平较高，CXCL12能有效加速结直肠癌的转移，减低患者术后总生存率，主要是通过Gαi-2和Gαq/11信号传导，促进肿瘤生长及转移。ELR-CXC类趋化因子亚型中CXCL1、CXCL3、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13及CXCL14等在结直肠癌中高表达，且其表达水平与性别、年龄、肿瘤部位、大小及组织类型无关，与肿瘤分化程度、转移有关，能促进结直肠癌细胞增殖，与患者预后有一定的关联[13]。ELR-CXC与相应的配体相结合，通过信号传导通路作用于淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤细胞等，通过自分泌及旁分泌方式进一步分泌多种因子，从而进一步促进肿瘤细胞的生长，加快癌细胞转移[14]。

3 ELR+CXC类趋化因子与肝细胞癌

肝细胞癌主要是肝细胞以及胆管细胞发生的癌症，在我国甚至在全球具有较高发病率及病死率，其发病机制复杂，涉及多种病理因素[15]。ELR+CXC在肝癌发病中扮演着重要的角色，它能趋化肿瘤细胞迁移活动并浸润周边正常组织发生转移，对肝癌细胞具有调节、促进肿瘤细胞生长等作用[16]。有研究[17]表明，将肝癌细胞进行培养扩增，检测肝癌细胞及其培养液中CXC亚型中CXCL5表达情况，发现CXCL5在肝癌细胞中高表达，并发现在肝癌细胞浸润的组织中表达水平增加，表明CXCL5与肝癌细胞及其转移密切相关。HAN等[18]从大鼠肝癌组织中检测CXCL1、CXCL2及CXCL3表达水平情况，发现肝癌组织中CXCL1、CXCL2及CXCL3水平增高，运用RNA干扰方法敲除癌细胞中高表达CXCL1，发现肝癌组织中CXCL1表达水平明显减低，能延缓肿瘤增长及癌细胞转移。张婧等[19]通过癌基因图谱中肝癌数据库和国际肝癌研究所中乙肝相关肝癌数据库，检测CXCL10基因在癌组织及癌旁组织中表达水平，并评价与患者术后总生存率的关系，结果发现，在癌组织和癌旁组织中发现CXCL10高表达，与患者术后低生存率有密切的关联。WANG等[20]对肝癌患者进行CXCL17检测，并分析其与肝癌之间的机制，发现CXCL17在肝癌组织中高表达，尤其在高分化阶段较高表达，认为CXCL17主要通过LKB1-AMPK信号通路促进肝癌细胞的增殖及转移。还有研究[21]认为，ELR+CXC亚型中CXCL12、CXCL6、CXCL2在肝癌的增殖、生长、浸润、转移及血管生长，改善肝癌周边微环境，促进肿瘤细胞的活动具有重要的作用。

4 ELR+CXC类趋化因子与胃癌

胃癌是消化系统较常见的恶性肿瘤，一旦发生转移，其病死率极高，如能了解胃癌的发生机制和胃癌转移的相关因素，对于胃癌的治疗、减轻患者痛苦、延长生存率具有较大的临床价值。趋化因子在胃癌发病机制中的研究得到广泛关注[22]。近年来，ELR+CXC类趋化因子与胃癌方面的研究得到了深化，为胃癌的防治提供了新的线索和思路。有研究[23]表明，CXCL12及其受体亚型CXCR4在胃癌细胞中高表达，且与胃癌的转移程度及浸润组织程度密切相关，在肿瘤血管的生成中起着重要作用。夏光概等[24]收集了104例胃癌患者组织标本及临床资料，分析胃癌组织中CXCL5表达与临床病理及患者术后预后的关系，结果显示，43.3%的患者胃癌中CXCL5高表达，并与患者TNM分期密切相关，胃癌组织中CXCL5高水平表达的患者其术后恢复较差，生存率下降。WEI等[25]检测227例胃癌根治术患者胃癌组织、癌旁组织及淋巴结转移灶中CXCL13及其受体CXCR5表达水平，发现在胃癌组织中CXCL13表达水平明显增加，且在淋巴结转移灶中CXCL13高表达，在T2—4癌症阶段，低表达的CXCL13与长生存率有一定的关系，说明CXCL13表达水平与胃癌转移及术后密切相关。有研究表明ELR+CXC类亚型趋化因子CXCL16在胃癌腺体及癌旁组织中具有高表达，尤其在高分化的肿瘤中表达水平更高[26]。综上，ELR+CXC类趋化因子在胃癌发展中起着重要作用，并且与肿瘤转移有紧密的联系。

5 ELR+CXC类趋化因子与食管癌

食管癌是常见消化道肿瘤之一，发病机制尚不清楚，与诸多因素如化学、生物、缺乏微量元素及维生素、遗传因素及饮食习惯等有关[27]。有研究[28]表明，CXCL12在食管鳞状细胞癌组织中具有较高水平表达，在淋巴结转移组织中也见高表达，并且与食管癌患者术后治疗有一定的联系。SATO等[29]收集177例食管癌组织，检测CXCL10在组织中的表达情况，并对其临床病理进行评估，结果发现，癌组织中CXCL10具有高水平表达，且对患者癌症术后治疗有一定的联系。有研究[30]报道，CXCL10和CXCL11在食管癌和胃癌发展机制中起着重要的作用，CXCL10和CXCL11表达水平与肿瘤的发生发展及转移呈负相关性。以上研究说明，ELR+CXC类趋化因子与食管癌的发生发展、转移及术后治疗有关，临床上对食管癌患者的预防、治疗及术后治疗具有一定的意义。

6 ELR+CXC类趋化因子与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度很高且诊断和治疗较为困难的消化系统肿瘤，发病及病死率逐渐上升，5年生存率小于1%，是预后较差的恶性肿瘤之一[31]。近年来，肿瘤组织周边的微环境对肿瘤自身及转移具有关键性的作用，在胰腺癌微环境中涉及众多因子，而ELR+CXC类趋化因子在胰腺癌的微环境改变中起着核心作用。ELR+CXC能通过旁分泌的形式作用肿瘤细胞，肿瘤细胞也能以自分泌和旁分泌的方式产生诸多趋化因子，当ELR+CXC与相应受体结合，能进一步激活肿瘤细胞的各种下游信号通路，从而诱导肿瘤细胞生长、侵蚀、转移及血管生成等[32]。有研究[33]表明，ELR+CXC亚型中CXCL16在胰腺癌组织中具有高表达，通过激活肿瘤相关巨噬细胞活动，影响巨噬细胞相关因子的表达，对肿瘤的繁殖及转移具有促进作用。ELR+CXC亚型中CXCL15在胰腺癌的发生、进展、转移及肿瘤血管的形成中亦起到关键性的作用[34]。有报道[32,35]认为ELR+CXC家族成员在胰腺癌发展中起到关键性的作用，通过ELR+CXC类趋化因子与胰腺癌的相互作用，来靶向治疗胰腺癌将成为潜在可能。

7 小结与展望

消化系统肿瘤是现在常见的恶性疾病，其发病机制由多种因素参与发展，因此，肿瘤的靶向治疗成为当今临床上最困难的问题，也是研究者最关切的热点话题，了解和掌握肿瘤的发生机制，对肿瘤的预防和治疗起到关键性的作用。ELR+CXC类趋化因子在消化系统肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用，不仅能改变肿瘤的局部微环境，肿瘤细胞也能分泌多种趋化因子，促进自身的发展，还能促进肿瘤血管形成，改善肿瘤生长的微环境，对肿瘤的转移起到一定的促进作用。如果能更好更深入地了解和掌握ELR+CXC类趋化因子是如何影响肿瘤发展的过程，又是如何促进肿瘤的浸润转移等生物学行为，这将对消化系统肿瘤的治疗提供新的治疗策略，能更好地靶向治疗和改善术后情况，提高患者总生存率，减少放化疗带来的毒副作用，提高患者生活质量。