恒河猴自发性脂肪瘤的病例分析∗

杨凤梅 李艳艳 刘 权 陈丽雄 王俊斌 赵 远 马 进 徐鸿界 禹文海 和占龙

(中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所,云南省重大传染病疫苗研发重点实验室,昆明 650118)

脂肪瘤(Lipoma)是一种常见的来源于间叶组织由增生的成熟脂肪组织形成的无功能性良性肿瘤,多见于 40～60岁的成年人,男性多于女性[1]。脂肪瘤可单发或多发于体表的任何部位,但多发生于肩、背、臀部及大腿内侧等富含脂肪组织的部位,外科切除术后复发率极低[2]。近年来,关于动物脂肪瘤的报道常见于猪、牛、兔、犬、梅花鹿等[3-7],自发性肿瘤的报道还有SD大鼠[8],而关于非人灵长类动物如恒河猴等的脂肪瘤报道较为少见。因此,对该病例进行较为系统诊断、分析和治疗,并将相关结果报道如下。

1 病例资料

1.1 病史

恒河猴来源于中国医学科学院医学生物学研究所灵长类中心,实验动物生产许可证号:SCXK(滇)2015-0004,雄性,13岁,体质量 6.2 kg,圈养,健康状况良好。2017年6月发现腹部有一隆起肿块,采食、饮水、排便等皆正常。

1.2 临床检查

肿块位于腹部肚脐正下方,呈圆柱状不规则突起,直径约10 cm,触诊发现肿块边界明显,质地硬,实质感较强,肿块不与表皮粘连且不移动,皮肤完整,按压肿块无明显痛感(图1)。用7号采样针刺入肿块组织进行抽取动作,未抽出任何内容物。体温检测(肛温)为38.8℃。

图1 腹部肿块Fig.1 Abdominalmass

2 B超检查

使用彩色超声诊断系统(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司;型号:DC-3VET)检查,B超影像学结果:该肿块位于腹部皮肤下层,肌肉层外。肿块形状不规则,边界清晰,可见包膜回声及少许血流信号,内部呈纤维素样变(图2A);在同样检查仪器条件和检查部位,对正常猴子进行B超检查进行对照,正常猴B超呈现结构清晰的皮肤层、肌肉层、腹腔内肠管等(图2B)。

图2 腹部脂肪瘤瘤体和正常腹部的B超成像注:A:腹部脂肪瘤瘤体;B:正常腹部Fig.2 B-ultrasound im aging of abdominallipom a and the normal part of the abdomenNote:A:abdominal lipoma;B:normal part of the abdomen

3 实验室检查

3.1 血样采集

将恒河猴保定后进行后肢小隐静脉采血4 mL,用于生理生化和血常规检测。同时,采集10只同年龄段、雄性健康恒河猴静脉血4 mL,作为正常对照组。检测结果见表1和表2。碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)含量明显高于对照组,大约是超出正常值的0.19～3.98倍;而总蛋白(TP)、白蛋白(Albumin,ALB)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)含量则低于对照组;红细胞(Red blood cell,RBC)、红细胞比容(Red blood cell specific volume,HCT)低于对照组。其他指标如谷草转氨酶(Aspartate transam inase,AST)、球蛋白(Globulin,GLB)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransfease,ALT)等与对照组相比均无明显差异。

4 组织学检查

4.1 组织固定

采集瘤体和正常猴同一部位组织,经4%甲醛溶液固定后进行病理切片,HE染色。

4.2 大体形态观察

肉眼可见瘤体及其切面特征:①瘤体有包膜,呈圆球形。②切面淡黄色,油腻状,质地较坚实。③局部脂肪组织坏死(图3)。

表1 血液生化检测结果Table 1 Blood biochemical test results

表2 血常规生理检测结果Table 2 Blood routine test results

图3 脂肪瘤瘤体及其切面图注:A:切除的瘤体;B:瘤体的切面Fig.3 L ipom a tum or and its cut surfaceNote:A:excised tumor;B:section of the tumor

4.3 镜下观察

光学显微镜下观察瘤体,结果:①由成熟的脂肪细胞组成,②瘤组织由纤维组织分割成大小不规则的小叶状。③瘤组织各处毛细血管数量及分布不均。④有纤维性包膜(图4A、图4C、图 4D)。⑤淋巴细胞浸润。正常脂肪组织检查结果:因脂肪被酒精及二甲苯溶解,细胞呈空泡状。并因挤压而呈椭圆或多角形,又因许多细胞聚集在一起,形成蜂窝状(图 4B)。

图4 瘤体镜下观察(HE染色)注:A:瘤体组×10;B:对照组×10;C:瘤体组×20;D:瘤体组×40Fig.4 Observation of tumor under stereoscope(HE staining)Note:A:Tumor group×10;B:Control group×10;C:Tumor group ×20;D:Tumor group×40

5 讨论

5.1 镜下结构

脂肪瘤是一种正常脂肪样组织的瘤状物,镜下结构与正常脂肪组织的关键差异在于有无薄包膜以及纤维间隔[9],脂肪瘤的瘤体周有一层薄的结缔组织包囊,内有被结缔组织束分成叶状成群的脂肪细胞以及较多的结缔组织或血管。脂肪瘤可在多个部位发生,但多发生于皮下组织,瘤体大小不一,大多呈扁圆形或分叶,分界清楚。

5.2 生理生化

该病例相应生理生化指标与正常猴子相比较,多数指标均在正常范围内,部分指标有变化,如:生化指标TP和ALB均下降,血常规检测中,指标RBC和HCT也均有所下降,本研究中的这一结果与陈丽玲[10]在狗的肿瘤性疾病研究中的结果较为一致;生化指标ALP比正常值高,这与程健瑞和吴杰敏[11]在肿瘤患者中的研究结果基本一致;而指标TC降低则与袁宏银和张步延[12]等在良性肿瘤和恶性实体瘤患者血浆Lp(a)和其他脂类的变化研究中的结果基本一致。同时,我们对猴场内年龄和性别一致的119只肥胖的猴子进行了腹部、四肢、躯干的触诊均未发现脂肪瘤病例,初步估计恒河猴脂肪瘤的发病率低于1%。该猴子外科手术切除后预后良好。

5.3 临床表现

人脂肪瘤患病之后一般无疼痛等不适感,在发病初期,脂肪瘤大多数体积小,为形状规则的小肿块,生长缓慢,对机体无明显影响,此时,临床上如无明显症状可不作任何处理。但是随着时间的推移肿块会逐渐变大,并对周围的血管和局部组织产生压迫,最严重时可能会压迫周围的神经组织,从而导致患者出现胀痛、麻木等不适症,最终或可出现运动障碍[13]。另外,由于供血不足和外伤可发生出血、坏死、局限性脂肪液化、囊性变和钙化等改变,在细胞间隙和脂肪细胞周围可见成簇吞噬脂质的泡沫状组织细胞,伴多核巨细胞反应、散在炎症细胞(淋巴细胞和浆细胞)浸润,形成脂质肉芽肿和纤维化等继发性改变。在本案例中,脂肪瘤的局部脂肪组织出现坏死,淋巴细胞浸润,瘤体过大等明显病理变化。

5.4 影响

脂肪瘤可发生于体表的任何地方,一般无需治疗,但是脂肪瘤也有着不容小觑的危害。第一,影响日常行动。若瘤体较大,影响活动,尤其是颌面部脂肪瘤,会造成面部不对称,影响进食等。第二,脂肪瘤本身的蔓延性可能带来的危害。如瘤体越长越大、向其他部位扩散,甚至蔓延到全身脂肪组织,则会进一步影响恒河猴的身心健康和日常活动。第三,压迫神经组织。少数脂肪瘤会引起疼痛感,一种是因脂肪瘤过大压迫到神经,另一种是脂肪瘤长在内脏上,压迫周围的内脏器官,引起梗阻,最终威胁生命。第四,可能恶化。在某些情况下,脂肪瘤可能会恶化成脂肪肉瘤,也就是癌症。例如长时间的辐射、化学物质的刺激、长期不规律的饮食等都有可能导致脂肪瘤的恶化。因此,对于该疾病的研究需要引起更多关注。

5.5 展望

目前对本病的发病机制尚不完全清楚,研究表明体内增强的脂肪瘤致瘤因子与机体正常细胞中某些基因片断相结合后发生基因异常突变,导致机体局部脂肪细胞与其周围组织细胞异常增生。同时有研究认为该脂肪瘤的发生与内分泌异常、遗传以及脂肪增多等因素有着重要的关系[14-15]。在本病例中,病猴与同年龄的雄性恒河猴饲养于同一笼内,长期处于紧张的状态下,导致内分泌紊乱,同时此猴体型偏胖,这也可能是该恒河猴脂肪瘤的诱因之一。

我们将在后期工作中跟踪该病例猴术后有无复发的情况,进一步开展调查确证该病例猴的家族是否患有脂肪瘤,进而从遗传学的角度对该疾病进行分析;同时利用超声诊断技术来筛查自发性脂肪瘤的模型,建立有家族性、遗传性的恒河猴种群,系统了解和研究自发性脂肪瘤疾病的发病机制,建立生理学、遗传学、免疫学等数据库,为开展人类脂肪瘤疾病比较医学研究、药物研发、治疗等提供自发性恒河猴模型和相关数据支撑。