肝功能在孕妇睡眠质量与妊娠结局间的中介作用

杨妍婷，邹佼佼，魏 倩，马雪梅，檀丽薇，史慧静

(复旦大学公共卫生学院妇幼与儿少卫生教研室，上海 200032)

妊娠期间由于孕妇体内激素水平的改变，身体生理性、结构性的变化及焦虑抑郁等情绪问题[1]，均可引起失眠、易醒、疲倦、睡眠时长缩短、入睡困难[2]和打鼾[3]等睡眠问题。妊娠期母亲睡眠障碍可能是发生不良妊娠结局的危险因素，包括妊娠期糖尿病、先兆子痫[4]、早产、剖宫产[5]、低出生体重、死胎死产[6-7]等，但结论不一，极少有人研究其作用途径或机制。正常成年人睡眠质量差容易引起肝功能损害[8]，而在孕妇人群中，妊娠期肝功能异常的报告率在3.00%左右，主要表现为转氨酶、胆红素和胆汁酸等异常变化[9]，Ch′ng等于2002年研究发现肝功能异常的孕妇常因胎儿宫内窘迫、早产、低出生体重等问题危及母婴安全，早期诊断和治疗可明显改善其预后。因此，本研究以上海地区孕妇为研究对象，通过孕期追踪随访并分析妊娠期睡眠质量、肝功能与不良妊娠结局的关联。

1研究对象与方法

1.1研究对象

本研究以上海市亲子队列中2016年4月开始在上海市浦东区、松江区的2家接产医院首次建卡的孕妇为研究对象[10]，孕妇在孕12～16周到接产医院首次办理保健手册时，通过基线问卷收集孕妇的社会人口学特征、身高、孕前体重及睡眠质量等资料；孕32～36周时，通过随访问卷收集孕妇睡眠质量的资料，接受调查的孕妇均知情同意。通过孕产检查记录获取孕妇的肝功能指标、妊娠结局和新生儿出生信息。截止2017年6月，3 084名孕妇完整填写孕早、晚期问卷，排除因转院、身体状况或其他原因中途退出及自然流产、治疗性引产的孕妇，共获得2 677名孕妇的完整妊娠结局指标。

1.2研究指标

1.2.1孕期睡眠质量评价指标

本研究采用匹兹堡睡眠指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表[11]评价孕妇最近1个月的睡眠质量，其中18个自评条目参与计分。该量表分为7个维度，包括主观睡眠质量(孕妇自评睡眠质量)、睡眠潜伏期(从上床到入睡所需时间)、睡眠持续性(实际睡眠时长)、习惯性睡眠效率(实际睡眠时间占在床上时间的比例)、睡眠紊乱(睡眠过程中的负性事件)、帮助睡眠药物的使用(孕期是否使用药物帮助睡眠)和白天功能紊乱(因睡眠不佳对日常活动造成的影响)。每个维度按0～3级计分，累计7个维度的得分为PSQI总分，总分范围0～21分，得分越高，睡眠质量越差。PSQI总分大于5分的孕妇纳入总体睡眠障碍组，各个维度得分大于1分代表该维度存在特定睡眠质量问题，并纳入相应睡眠质量问题组，分别为主观睡眠质量差、睡眠潜伏期长、睡眠持续性短、习惯性睡眠效率差、睡眠紊乱、使用睡眠药物和日间功能紊乱。

1.2.2肝功能指标

孕妇孕晚期肝功能指标通过孕产检查记录获取，主要包括总胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸转移酶、γ-谷氨酰转移酶、胆汁酸，方法为清晨采集空腹静脉血,并采用自动生化分析仪检测肝功能指标。

1.2.3不良妊娠结局指标

分娩相关情况、新生儿出生信息通过孕妇的孕产检查记录获取，本研究以剖宫产、早产、低出生体重及巨大儿为不良妊娠结局指标。分娩孕周通过出生日期与产妇末次月经第一天日期的差值计算所得，早产定义为分娩孕周小于37周。新生儿出生体重在出生后1小时内由产科护士按照标准程序测量，低出生体重儿定义为出生体重<2 500g的活产新生儿；巨大儿定义为出生体重≥4 000g的活产新生儿。

1.2.4其他重要混杂因素

本研究在分析中也纳入了一些重要的混杂因素，包括年龄、孕前体质量指数(BMI)、生育史、文化程度、家庭平均年收入、孕期是否工作。BMI的计算公式为：体重(kg)/[身高(m)2]；按WHO推荐的中国人群BMI分类标准[12]，将研究对象分为体质量过低(BMI<18.5kg/m2)、正常(BMI 18.5～23.9kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9kg/m2)和肥胖(BMI≥28kg/m2)共4组。

1.3统计学方法

采用Epi Data 3.0建立数据库并进行资料录入，使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。使用二分类Logistic回归模型，在控制孕妇年龄等相关混杂因素后，评价孕期睡眠质量与不良妊娠结局之间的关联。中介效应检验依据陈瑞等[13]提出的分析程序，采用Bootstrap法检验胆红素水平在孕期睡眠质量与妊娠结局间的中介作用，设置随机抽样5 000次，在95%可信区间下，取样方法选择偏差校正的非参数百分位法。

2结果

2.1研究对象的基本情况

本研究共纳入3 084名孕妇，孕妇平均年龄为(30.44±4.13)岁，文化程度以大学及以上居多(43.94%)，家庭年收入以10～20万居多(45.75%)，半数以上的孕妇怀孕后仍在工作(65.14%)，孕晚期睡眠障碍检出率为64.66%，显著高于孕早期睡眠障碍检出率56.19%(χ2=46.185，P<0.01)。共获得2 677名孕妇的完整妊娠结局指标，其中早产、低出生体重、巨大儿及剖宫产发生率分别为4.00%、2.24%、6.80%、53.12%，见表1。

2.2孕期睡眠质量与不良妊娠结局的纵向关联

以孕期PSQI总分及各维度界定的睡眠质量问题为自变量，以各种不良妊娠结局为结局变量，在控制孕妇年龄、文化程度、家庭年收入、孕前BMI等混杂因素后，Logistic回归分析结果显示，与孕晚期习惯性睡眠效率好的组相比，习惯性睡眠效率差的组早产及低出生体重的发生风险分别增加2.01倍(95%CI：1.25～3.25)和2.59倍(95%CI：1.34～5.00)，剖宫产及巨大儿的发生风险无统计学意义(P>0.05)；各孕早期睡眠质量问题组不良妊娠结局发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 孕产妇的基本特征[n(%)]

表2 不同孕期睡眠质量对不良妊娠结局影响的多因素Logistic回归分析结果[adjORs(95%CI)]

2.3孕晚期肝功能在孕晚期睡眠质量与妊娠结局关联中的中介作用

本研究在控制孕妇年龄、孕前BMI、生育史等混杂因素后，分析了孕晚期不同肝功能水平在孕晚期睡眠质量与妊娠结局关联中的中介作用，其中总胆红素水平为中介因素，胎儿出生体重为因变量时，其中介效应(a×b)=-3.27(-6.80～-0.71)，表明胆红素的中介效应显著。此外，控制中介变量胆红素后，直接效应(c′)=40.86(8.26～73.46)，表明孕晚期睡眠质量对胎儿出生体重的影响显著。由此说明孕晚期总胆红素水平中介效应是部分中介，即孕晚期总胆红素水平在孕晚期睡眠质量与胎儿出生体重关系中起到部分中介的作用，见表3。本研究未发现其余孕晚期肝功能水平在睡眠质量与妊娠结局间的关联。

表3 孕晚期总胆红素水平在孕晚期睡眠质量与胎儿出生体重关联中的中介作用[β(95%CI)]

3讨论

3.1本研究的主要发现

通过对上海市亲子队列的3 084名孕产妇研究发现，孕早、晚期睡眠障碍检出率较高，且孕晚期高于孕早期；孕晚期睡眠障碍是早产和低出生体重的危险因素，其中胆红素在其中起到了部分中介作用。

3.2孕期睡眠障碍及其对早产和低出生体重的作用不容忽视

本次调查发现，孕早、晚期较高的睡眠障碍问题主要表现在孕妇的主观睡眠质量和对日间活动的影响两方面，孕晚期睡眠障碍检出率高于孕早期，提示居住在上海市的孕妇睡眠质量问题普遍存在，这与其他研究结果一致[14]。妊娠末期由于孕妇体重的不断增加，身体各器官受压而使其功能发生改变,同时孕妇的神经内分泌也会发生变化，因此，与孕早期相比，孕晚期孕妇更容易出现睡眠问题。本研究也发现，孕晚期存在睡眠障碍(主要是习惯性睡眠效率差)的孕妇，早产及胎儿低出生体重的发生率上升，与以往研究结果基本一致[15]。Okun等于2011年研究发现发现孕妇睡眠质量差是早产的独立危险因素，妊娠早、晚期PSQI每增加1分，发生早产的风险分别增加25.00%、18.00%；孕妇若存在睡眠障碍问题，其子代的出生体重将低于正常睡眠孕妇的子代[6]，均与本研究结果一致。长期的睡眠不良会刺激下丘脑—垂体—肾上腺轴，产生压力应激和异常的免疫/炎症反应，从而对妊娠结局产生不良影响[16]。睡眠作为一种可干预的生活方式，应在孕产期保健服务工作中充分重视，特别是孕晚期，针对高危孕妇开展睡眠质量的筛查工作，采取有效的干预措施，对于降低孕期睡眠障碍和早产等不良妊娠结局的发生具有重要意义。

3.3胆红素在孕妇睡眠质量与胎儿出生体重关联中的中介作用的可能机制

孕期母亲睡眠质量对妊娠结局有重要作用，但缺乏对其作用途径的相关研究。本研究首次将妊娠期睡眠质量、肝功能与不良妊娠结局三者相结合进行分析，结果表明，孕晚期孕妇睡眠障碍通过降低孕妇总胆红素水平从而降低胎儿出生体重，孕晚期睡眠质量越差，总胆红素水平越低，胎儿出生体重越低。肝脏是消化、储存和分配营养物质的重要器官，在代谢平衡中起了至关重要的作用，肝功能受损可能导致营养不良和发育迟缓。有研究表明胆红素这一临床上经典的肝功能指标与婴儿营养不良相关[17]，而Larsson等于2009年研究发现胆红素可能与睡眠不规律导致的相关疾病的发生有关。因此，本研究认为孕妇睡眠障碍可能引起母体总胆红素水平的异常，继而导致母体营养不良，影响对胎儿的营养供应，致使子代低出生体重的发生。另一方面，胆红素作为机体天然的抗氧化剂，具有清除自由基、抗脂质过氧化物形成等多种功能[18],可用于氧化应激状态的评估。Mireles等于1999年研究发现胆红素水平的降低会引起机体发生氧化应激反应，而氧化应激是自由基产生和抗氧化防御间的平衡失调,可导致组织损伤，被认为是不良妊娠结局发病机制中的关键因素[19]。孕妇总胆红素水平的异常降低，可能导致母体产生氧化应激反应，造成胎儿出生体重低等不良妊娠结局。

3.4本研究的优缺点

本研究的优点：与国内同类研究相比，本研究样本量较大，且采用前瞻性队列研究，结果可靠，能够较好地解释因果关系。本研究的局限性：孕期睡眠质量是通过孕妇主观报告获取，存在一定的偏倚，但研究采用的PSQI量指数量表在国内的应用十分广泛,已成为睡眠质量调查研究中最常使用的量表之一[11]，具有良好的信度和效度。

3.5结论

孕晚期睡眠障碍检出率高于孕早期，孕晚期睡眠障碍是早产及低出生体重发生的危险因素。孕晚期睡眠障碍通过降低孕妇孕晚期的总胆红素水平继而降低胎儿出生体重，建议孕期保健人员将睡眠咨询作为常规产前检查的一部分，针对存在睡眠障碍的孕妇，应及早对其睡眠问题进行干预，并重点关注肝功能指标的异常变化，必要时可与专科医生对这些高危孕妇进行规范治疗、管理，促进母婴安全与优生优育。