脂肪间充质干细胞在急性肝衰竭中的研究进展

钟庭燕

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州）

0 引言

肝衰竭是由很多原因引起的严重肝损伤，导致其合成、排毒、代谢和生物转化的严重损害或失代偿。黄疸、凝血、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等是一组主要表现出来的临床症状[1]。急性肝衰竭的病因复杂，病情发展非常迅速，病死率极高。目前治疗急性肝衰竭最有效的方法是肝移植，但是由于肝脏供者的短缺、手术的复杂以及免疫排斥等种种问题，故临床应用很受限[2]。

我国李兰娟院士不断发展非生物人工肝来治疗肝衰竭。血浆灌注、血浆置换、血液滤过、血液透析等对肝衰竭患者的应用大大提高了肝衰竭的临床治愈率。但是，其长期预后和安全性仍需要通过更大规模的临床试验来评估[3]。

而近年来，随着对干细胞的不断研究，干细胞治疗成为一种新兴的医学研究治疗方法，为急性肝衰竭的治疗拓宽了新道路。多种不同种类的干细胞体外诱导、体内移植等的大量相关实验研究都证明了干细胞移植治疗的有效性。因此又有众多国内外专家和学者对干细胞移植治疗作用的机制进行了进一步的探究。间充质干细胞（MSC）是多能干细胞，其特征在于自我更新、多向分化潜能、产生克隆细胞群等。它们几乎存在于所有组织中，并在组织修复和再生中发挥重要作用，因此被认为是肝再生的潜在候选者。另外，MSC通过与先天免疫系统和适应性免疫系统中的免疫细胞相互作用而具有广泛的免疫调节特性，导致各种效应功能的免疫抑制。MSC分泌的许多生物活性分子，尤其是细胞因子，生长因子和趋化因子，发挥自分泌/旁分泌作用，调节MSC的生理过程[4]。其中脂肪来源的间充质干细胞成为干细胞移植治疗急性肝衰竭的治疗方案的重要研究对象。

1 脂肪间充质干细胞（ADSC）的作用

人类脂肪组织来源的干细胞（hADSCs）由于其可获得性（即从患者自己的皮下脂肪组织中采集）、高细胞产率、自体移植、低免疫排斥反应和肝细胞标志物的表达，因此被认为是肝脏疾病细胞疗法的希望来源。2005年就有德国医学研究人员就第一次将脂肪来源的间充质干细胞用来治疗肝脏疾病，证明了脂肪间充质干细胞可以促进肝脏的再生。

国内外均有研究人员研究ADSC，已表明ADSC具有产生肝细胞和胆管细胞的能力，且易于采集，自体移植可避免移植排斥反应，治疗费用较低等的优势。在改善肝功能、逆转肝纤维化、调节免疫等方面均有一定的作用。脂肪来源的间充质干细胞能够分泌多种细胞因子、生长因子和趋化因子，并能促进肝细胞的增殖及肝血管的生成；分泌抗纤维化蛋白如 FIN、CO1A1、TSP1、GAS6、PTX3等，抑制肝纤维化形成；通过旁分泌机制改变组织微环境，抑制肝衰竭炎性反应，减轻肝组织炎性损伤，促进肝功能恢复，改善血管新生的能力成纤维细胞增殖和迁移[5-15]。

2 脂肪间充质干细胞（ADSC）移植急性肝衰竭机制的研究进展

在已有的对ADSC在急性肝衰竭治疗的机制研究中炎症机制为多数。研究发现在由CCl4引起的肝衰竭大鼠模型中，ADSC移植可降低治疗动物的死亡率[16-17]。Saidi R等[18]研究证实人脂肪间充质干细胞（HADMSC）移植治疗能够提高急性肝衰竭大鼠的存活率，以及增加增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞的数量。国内外学者已证明ADSC移植能显著降低ALT、AST、IL-1b、IL-10、IFN-α水平，因此ADSC可明显抑制炎性反应，上调增殖细胞核抗原蛋白表达，促进肝细胞再生及肝功能恢复[19-21]。在赵高远[22]的实验中发现，氧化应激反应与急性肝细胞衰竭的发展有关，证实ADSCs可以通过旁分泌抑制氧化应激反应缓解急性肝细胞衰竭。张亚东[23]证实抑制核转录因子（NF-κB）入核表达在抑制肝衰竭大鼠炎性反应中发挥着重要的作用。张德国等[24]认为人脂肪间充质干细胞可以减轻急性肝衰竭大鼠肝脏炎症反应和病理损伤，改善肝脏功能，其机制可能与抑制糖原合成酶激酶3β活性有关。研究发现ADSC分泌的血管生长因子HGF、VEGF、EGF，对肝组织血管有很强的生成作用[25-26]。Salomone F等[27]证实ASDC移植通过增强肝细胞再生，抑制肝应激和炎症信号转导可以有效治疗ALF大鼠。Tabatabaei Qomi R等[28]发现，ADSC移植可以通过诱导分化为肝样细胞、细胞趋化与黏附作用、抗纤维化作用、免疫调节作用、抗氧化应激反应等机制治疗大鼠急性肝衰竭。

目前，已经报道了某些microRNA（miRNA）在脂肪间充质干细胞分化为肝细胞的机制中具有重要作用。第一个已知的人类miRNA是let-7 miRNA。miRNAs在肝脏再生过程中控制肝细胞增殖，let-7参与肝脏分化及let-7家族通过靶向HNF4α对肝脏分化的抑制已被学者证实[29]。有研究证明miR-122的异位过表达的不同种类干细胞能够促进肝脏分化。Davoodian N等[30-31]的研究表明，miR-122的过表达和let-7f的负调控能够诱导ASDC转化为功能性肝细胞样细胞。这项研究则表明，miR-122的过表达和let-7f的负调控诱导ASDC肝分化可能对晚期肝病的治疗有重要影响。

3 脂肪间充质干细胞的研究发展展望

脂肪间充质干细胞可分化为多种细胞，如肝细胞、肌细胞、软骨细胞、成骨细胞、内皮细胞等，此多功能分化作用不仅可以用于再生医学方面，整形医学等领域也有极大的发展空间。脂肪间充质干细胞来源于自身脂肪，来源广泛，获取简便，易获得性、高产量性，且极大的避免了免疫排斥反应，这为今后肝衰竭的治疗方案提供了一项有利的选择。改善脂肪来源的间充质干细胞诱导分化的特异性和稳定性迫切需要解决。许多研究人员和学者倾向于探索骨髓间充质干细胞，而对脂肪间充质干细胞研究较少。因此脂肪间充质干细胞在肝衰竭中的作用机制尚待探索。