精神分裂症认知损害动物模型的研究现状

刘鑫垚 马 超 贾竑晓*

(1.首都医科大学附属北京安定医院 国家精神心理疾病临床研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088； 2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069)

精神分裂症是一种慢性精神疾病，大约影响0.7%中国人群[1]。其症状可分为三类:阳性症状(幻觉、妄想、概念紊乱和思维形式障碍)、阴性症状(刻板思维、情绪迟钝、缺乏愉悦感、社交退缩、意志缺乏)和认知功能障碍。该病病因尚不明确，大多数啮齿动物精神分裂症模型倾向于模拟精神分裂症阳性症状的某些方面，如甲基氧化偶氮甲醇(methylazoxymethanol acetate,MAM)模型中小鼠活动增多，可能反映了中脑边缘多巴胺功能增强；隔离饲养模型，苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)模型，表现出感觉运动门控缺陷，这可能是额叶皮质边缘回路发育改变导致皮质多巴胺能障碍。评估啮齿动物精神分裂症模型阴性症状和认知主要从记忆、注意、学习、执行功能等方面。目前，抗精神病药物对认知损害症状和认知缺陷的治疗效果不佳，因此有必要建立全面的动物认知损害模型以了解神经生物学改变，开发新的有效治疗精神分裂症认知损害症状的药物。本文将以药理学模型、神经发育模型和遗传学模型这三个方面对精神分裂症认知损害动物模型进行论述。

1 药理学模型

精神分裂症模型中N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体功能低下，谷氨酸释放减少，此即“NMDA受体功能下降”假说。NMDA模型可模拟精神分裂症阴性症状和认知损害而被广泛使用。目前常用工具药有非竞争NMDA受体拮抗剂PCP和MK801(dizocilpine，地卓西平)。

PCP能诱发健康人的兴奋、幻觉、思维障碍等精神分裂样症状[2]。有研究[3]显示急性PCP可使大脑内侧前额叶皮质(prefrontal cortex，mPFC)和伏隔核的多巴胺、前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)和背海马体的5羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、PFC的去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和谷氨酸(glutamic acid，Glu)浓度升高。急性重复注射PCP后，小鼠的注意力涣散和其他认知功能受损，而氯氮平能逆转这些认知功能受损[4-5]。亚急性给药会导致小鼠注意力涣散和记忆再认能力减弱[6]，例如，当大鼠接受苯环己哌啶(subchronic phencyclidine，scPCP)亚急性给药后，在新物体识别中的表现为接触熟悉物体的时间多于在新物体的时间。

非典型抗精神病药物急性给药可逆转scPCP诱导后的小鼠的新目标识别(novel object recognition test，NOR)的认知缺陷[7-8]。另有研究[9]显示小鼠慢性间歇性给予PCP后，小脑中谷氨酸脱羧酶67(glutamic acid decarboxylase 67，GAD67)、和谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65，GAD65)、γ-氨基丁酸转运体1(γ aminobutyric acid transporter 1，GAT-1)的mRNA表达减少，小脑γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid A，GABAA)亚基增加，这与精神分裂症患者小脑的GABA的变化相一致[10]。scPCP诱导后的大鼠能在短期内表现为积极的社会交往行为减少，但是长期社会交往行为没有明显变化[11]。Mk801诱导的动物模型会出现谷氨酸能神经传递受损并变现为类精神分裂的症状。有研究[12]显示出生7～10 d后注射MK801的大鼠，其成年后会出现空间工作记忆受损，自发性活动增多以及前脉冲抑制(prepulse inhibition，PPI)损害[13]。

2 神经发育模型

精神分裂症发育动物模型通过给药或改变围产期的相关生活环境而造模，从而使中枢神经系统发育发生不可逆转的变化。通过妊娠期、断奶后的社会隔离或围产期、母体免疫激活，都可造成模拟精神分裂症若干核心症状的神经发育动物模型。

2.1 产后MAM

MAM是一种通过中止发育中胎儿的细胞分裂以阻止神经发育的神经毒素。MAM大鼠的特征表型之一是多巴胺能亢进。MAM大鼠中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)中多巴胺(dopamine,DA)神经元数量增加[14]，与精神分裂症患者脑内中观察到的突触前功能亢进一致[15]。孕期MAM暴露的母鼠，其产仔数或幼鼠体质量并不受影响，但能选择性地影响大脑发育。例如：孕期15 d(gestational day 15，GD15)大鼠的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)结果显示侧脑室明显增大，血流灌注改变明显(Willis环、感觉运动皮层血流灌注增加，海马血流灌注减少)[16]。相比之下孕期17 d(gestational day 17，GD17)小鼠表现出脑质量下降,前额叶皮质变小[17]。GD17的大鼠能在表观遗传和转录水平上复制与精神分裂症发病相关的海马体和前额叶皮质异常[18]。GD17大鼠神的内嗅皮质、海马和中嗅丘脑神经元体细胞数目减少和体积减小[19]。GD17大鼠在连续操作测验(continue performance test，CPT)有持续注意和执行功能受损[20]。水迷宫和Y迷宫的实验结果[21]也表明GD17中大鼠的空间记忆能力受损。

目前为止，GD15或者之前暴露MAM会对大脑形态和行为产生诸多影响，无法提供与精神分裂症患者变化相近的表型，因此在GD17暴露MAM广泛应用于精神分裂精神发育异常的模型。

2.2 社会隔离模型

社会隔离使啮齿动物从断奶到成年后一直处于隔离状态，成年动物会在心理、行为和神经生化等方面表现出类似于精神分裂症病理症状和行为的缺陷，如社会隔离会导致大鼠自发活动和焦虑样行为增加及PPI损害[22]。社会隔离也会导致小鼠空间记忆和执行能力下降[23]。静息态功能性MRI显示断奶后社会隔离大鼠表现为认知相关的前额叶体积及功能连接(functional connectivity，FC)减少，而后叶脑区功能连接增加[24-25]。

2.3 母体免疫激活

母体免疫激活也是研究神经发育的常见动物模型。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一种细菌内毒素，能诱导动物后代产生精神分裂样行为。LPS暴露动物所生的后代，脑皮质和边缘区域的髓鞘化减少，mPFC、 HIP和内嗅皮质表达的小白蛋白(parvalbumin， PARV)细胞数量减少,这个现象在雄鼠更为明显[26]。妊娠10～11 d的大鼠暴露LPS后，其后代在惊跳反射实验的惊跳反射显著降低。妊娠15～16 d的大鼠暴露LPS后，其后代PPI抑制率也显著降低[27]。妊娠14～16 d的大鼠暴露LPS后，后代在新环境中表现为运动亢进，社交接触减少，前额叶、脑干和杏仁核中的一氧化氮的浓度增加[28]。

3 基因相关模型

长期以来，精神分裂症中的遗传因素一直是研究的重点，也是几种动物模型的基础。许多候选基因与精神分裂症风险的增加有关，下面两种模型是较为成熟的基因突变动物模型。

DISC-1(disrupted in schizophrenia 1)是一种突触蛋白，在发育早期高度表达。DISC1高度外显突变是精神分裂症发病的一个危险因素[22]。DISC-1转基因小鼠侧脑室增大，皮层厚度下降和脑容量减少[29]。有DISC-1转基因的小鼠在NOR和客体注意实验(object-based attention test，OBAT)中表现出长期记忆的缺失和注意力下降[30]。然而也有实验[31]证实DISC-1动物在Morris水迷宫、NOR和恐惧调节实验的表现基本正常。神经调节蛋白(neuroregulin1，NRG1)是一种与精神分裂症相关的神经营养因子。NRG1-type I过表达的小鼠会表现出海马依赖性空间工作记忆受损[32]。NRG1敲除小鼠PFC的神经元中的突触生长减少[33]。NRG1-IV/NSE-tTA转基因小鼠在感觉运动门控、空间学习、短期记忆、社交行为等方面表现明显的缺陷[34]。

4 小结

临床上精神分裂症状多样，缺乏客观的临床指标[35]。目前还没有能够反映出全部症状的动物模型。大多数精神分裂症模型模拟了精神分裂症的阳性症状。还有一些模型模拟了认知障碍，如MAM、断奶隔离饲养和慢性PCP。单个基因操作的动物模型可以描述单个基因与潜在的病理生理学和特定的疾病内表型之间的关系，却难以复制复杂疾病的全部症状。不过，这些模型在识别/确认精神疾病中观察到的认知病理学方面的贡献方面起到了重要作用。尽管在动物模型中能够模拟出部分的认知缺陷症状，但仍未研制出能明显改善认知损害的精神药物，所以能够模拟出全部认知损害的动物模型对改善认知损害药物的开发有重要意义。