溴敌隆中毒伴脑出血1例报道

岳晓艳 金爱春

(首都医科大学附属北京潞河医院急诊科，北京 100069)

近年来，溴敌隆(香豆素类杀鼠剂)中毒时有报道，中毒后会引起皮肤黏膜及各脏器出血现象，因病史隐匿，表现多样，易被误诊、延误治疗，危及生命[1]。现介绍首都医科大学附属北京潞河医院急诊科诊断并救治的1例溴敌隆中毒患者如下。

1 病例资料

图1 小脑出血Fig.1 Cerebellar hemorrhageA： hemorrhage in the posterior margin of the fourth ventricle of the cerebellum; B: cerebellar tonsil hemorrhage.

患者女性，30岁，主因“全身多发瘀斑7 d、呕血1 d”就诊本院急诊科。患者7 d前无诱因出现全身多发皮肤瘀斑，伴有血尿，1 d前出现呕鲜血1次，量约100 mL，伴黑色糊状便1次，量约200 mL，伴牙龈出血及血尿。入院查体：血压125/81 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率85次/min，神志清楚，结膜苍白，全身多发瘀斑，双下肢为著，心律齐，双肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音，腹软，无压痛，双下肢无水肿。完善检查：血常规：白细胞8.79×109/L,红细胞 2.35×1012/L,血红蛋白68 g/L,血小板342×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间140.7 s,凝血酶原时间、凝血酶原国际标准化比值因结果值太高而检测失败；尿常规：(肉眼洗肉水样尿)尿潜血 2+，红细胞1 893 μL；考虑诊断：凝血功能异常原因待查、失血性贫血、消化道出血、皮肤瘀斑、血尿，立即予绝对卧床、禁食水、抑制胃酸、止血及维生素K1(vitamin K1,Vit K1)20 mg等治疗。救治过程中，患者逐渐出现头晕症状，无头痛、言语不利、肢体活动障碍等，查体：格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale,GCS)15分，双侧眼震阳性，颈抵抗阴性，肢体肌力、肌张力正常，双侧病理征阴性，头部电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查提示小脑出血(图1)。在反复多次追问病史及安抚患者的情况下，患者补充病史“8 d前曾食用不洁路边摊烤肉串约250 g，食用当天无不适”，否认自服或他人投放毒物史，立即予送检毒物检测，结果回报血液溴敌隆浓度240 ng/mL。患者小脑出血考虑与其病史长，凝血功能严重异常相关。与患者共同进食不洁路边摊烤肉串者另有7名成年男性与1名2岁幼女，具体进食量不详，其中幼女可见明显眶周瘀斑，余否认不适，均拒绝进行毒物检测等检查。

故诊断：溴敌隆中毒、小脑出血、消化道出血、皮肤瘀斑、血尿、牙龈出血。调整治疗方案：绝对卧床，暂禁食水，Vit K1 10～20 mg/d入壶，并每间隔6 h复查凝血，根据监测结果调整Vit K1剂量，同时抑制胃酸、止血、补液等，2 d后患者签字离院转当地住院治疗2个月，出院后未再口服相关药物，未再出现出血相关异常。

2 讨论

2.1 抗凝血杀鼠药中毒现状及临床表现

在我国抗凝血杀鼠药是目前允许生产使用的主要慢性杀鼠药，其中溴敌隆就是一种被广泛应用的高效抗凝血杀鼠药[2]。近年来，我国城市杀鼠药中毒现象逐渐增加，多为自杀或进食不洁烤肉而出现的二次中毒，但由于发生地点较分散，个体差异较大，目前尚无统计性的报道[3]。在美国溴敌隆中毒达1.3万例/年，我国杀鼠药中毒更为显著，每年中毒者是美国的4～5倍[4]。报道[5]描述杀鼠药中毒的主要临床症状以皮肤黏膜出血最为常见，另有血尿、消化道出血、女性患者月经增多、腹痛，少见有软组织血肿、颅内出血等。长时间反复出血、多脏器同时出血是其特征性表现，出血严重可造成严重的失血性贫血，甚至消化道大出血、颅内出血等重要脏器出血，病死率高达8%[6]。

2.2 抗凝血杀鼠药中毒机制及诊断

抗凝血杀鼠药在化学结构上分类有4-羟基香豆素类和茚满二酮类。溴敌隆为香豆素类杀鼠剂的重要代表，是典型的第二代抗凝血杀鼠药，具备了急、慢性杀鼠剂的双重优点，其毒性是华法林的100倍。因香豆素类抗凝血杀鼠药的结构与维生素K相类似，可竞争性抑制维生素K，干扰肝脏对维生素K的摄取利用，抑制肝脏合成维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X，从而干扰凝血活酶和凝血酶的形成，致使凝血时间和凝血酶原时间延长[7]。因抗凝血杀鼠药对体内已合成的凝血因子没有影响，中毒当天的凝血时间可无明显异常，因此中毒症状出现较缓慢，多发生于中毒后2～3 d，部分可达7～10 d，结合病史隐匿，故对临床诊断造成很大困扰[8]。

有研究者[9]统计了2004～2013年的16篇抗凝血杀鼠药中毒文献中总计误诊病例63例，误诊范围涉及25种疾病，误诊率高达85%。对疑有抗凝血杀鼠药中毒的患者行血液毒物浓度检测多能明确诊断，因其经肾脏排泄较少，行尿液毒物浓度检测阳性率较低，亦可造成漏诊误诊的发生，故对不明原因出血患者应及时行血液毒物检测以明确诊断[10]。

2.3 抗凝血杀鼠药中毒的治疗

临床治疗上，Vit K1为抗凝血杀鼠药的特效解毒药，另外输新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、冷沉淀等血液制品效果也较明确，首次用药后症状即可改善[11]。注射用Vit K1的药品说明书用法用量为≤40 mg/d，而对于服毒量大，凝血功能障碍严重的患者，可加大剂量来维持正常的凝血功能，有研究者[9，12]提出每日Vit K1 治疗量可达100～400 mg。但因抗凝血杀鼠药的亲脂性及肝肠循环特点，延长了抗凝血杀鼠药代谢半衰期使其长期存留体内并发挥抗凝血作用,需长期应用Vit K1维持治疗，长者可达数月，否则会出现症状复发，有报道[13]称血清中检测不到溴敌隆浓度时，其抗凝作用仍可持续很久。但目前多数医疗单位均为注射用Vit K1，缺乏口服剂型，且治疗期间需定期监测凝血功能从而调整用药，是患者治疗依从性差的主要原因。

本例患者治疗中只应用了Vit K1 拮抗毒物，而未及时应用凝血酶原复合物及新鲜冰冻血浆等，如有应用或可避免患者出现小脑出血等严重合并症，这也是本病例治疗中的经验教训。另外，在中毒早期也可以使用包括催吐、导泻、洗胃、口服活性炭等方法阻止毒物继续吸收，而因其经肾脏排泄少，补液利尿并不能加速毒物排出[14]。对于已吸收毒物，因其强脂溶性和高蛋白结合率，我国有研究者[15]提出，血液灌流能够明显降低抗凝血杀鼠药血液浓度，单次清除率约 30%左右，多次血液灌流可提高总体毒物清除率，明显缩短重度患者疗程。亦有研究[16]报道采用血浆置换、血液透析、腹膜透析等方法治疗抗凝血杀鼠药中毒，但疗效仍需进一步研究确认。

抗凝血杀鼠药中毒为非正常疾病，应加强安抚误服中毒患者，充分解释病情以消除患者内心的恐惧和不安，提升治疗依从性，建议多进食含维生素K的绿叶蔬菜。目前市场上购买的抗凝血杀鼠药多为颜色鲜艳的糖丸，需家属妥善保管鼠药，警惕儿童误服。建议成立鼠药中毒上报系统，便于对患者进行追踪统计，以利于今后的诊疗与研究。