抗抑郁药物治疗帕金森病伴抑郁的研究进展

程畅，施梅

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一种神经退行性病变，约52%的PD患者伴抑郁（depression in PD，dPD），其中轻度抑郁占22%，重度抑郁占17%，心境恶劣占13%[1]。dPD显著降低了PD患者的生活质量，且治疗困难。治疗dPD的药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-borepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressive agents，TcAs）等。本文检索了近年的相关文献，阐述抗抑郁药物治疗dPD研究的新进展。

1 近期应用抗抑郁药物治疗dPD的相关文献

2012年Richard等[2]在帕罗西汀和文拉法辛治疗dPD的研究中发现，治疗12周后，帕罗西汀和文拉法辛组的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分均优于安慰剂组，但有效者（HAMD得分至少降低50%）和缓解者（HAMD得分＜7分）差异没有统计学意义；约1/3的患者对抗抑郁药物没有反应，研究者认为这种情况并非独有，因为在精神疾病人群中，通常会有一部分患者对抗抑郁药物的治疗没有反应或只有极小的效果。帕罗西汀和文拉法辛在治疗dPD过程中均未加重PD运动功能病变，且患者对药物的耐受性较好。Bonuccelli U等[3]的研究发现，151例PD患者服用度洛西汀（60 mg/d）持续12周后，PD相关的震颤和僵硬症状没有恶化，日常生活及活动情况明显改善，血压、体重和心电图没有变化。HAMD-17、PDQ-39、BDI、CGI-S、PGI-I等量表评分均有显著改善。研究者认为度洛西汀对dPD疗效较好，且耐受度良好。而Paumier KL等[4]的研究结果提示，假设震颤代表多巴胺能治疗效果的目标症状，在早期接受TcAs（尤其是阿米替林）治疗的dPD患者，多巴胺能治疗的起效阶段明显延长，患者的震颤症状得到较长时间的缓解。

2013年Liu J等[5]发表的Meta分析指出，TcAs比SSRIs、普拉克索、硫丙麦角林和SNRIs的疗效更好；TcAs、普拉克索、硫丙麦角林和SNRIs比SSRIs的耐受性更高。TcAs可能是dPD患者初始治疗的最佳选择，因为其疗效和可接受性之间最平衡，其次是普拉克索和SNRIs，再次是SSRIs。

2014年郑江环[6]的研究发现，治疗2周后，吡贝地尔单用组、吡贝地尔联合艾司西酞普兰联用组中，联用组的HAMD评分较治疗前显著下降；治疗6周后，2组HAMD评分、统一帕金森量表（united Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）评 分 及PDQ-39评分较治疗前明显降低，且联用组显著低于单用组。研究者认为早期预防性给予小剂量艾司西酞普兰（5 mg，1次/d）可早期控制PD患者轻微抑郁症状，也可以改善PD患者整体症状。Panisset M等[7]回顾了2006年9月1日至2008年12月31日收治的PD患者1504例，其中471例为雷沙吉兰、抗抑郁药物、抗PD药物联用（SSRIs使用率74.5%，抗抑郁药物平均使用时间为50.5-53.5周），511例为雷沙吉兰未加用抗抑郁药物，525例为抗抑郁药物、抗PD药物联用（SSRIs使用率77%，抗抑郁药物平均使用时间为51.7-80.9周）；均未发现5-HT毒性综合征病例。

2015年Podurgiel SJ等[8]在大鼠四苯喹嗪（tetrabenazine，TBZ）PD病药理模型应用氟西汀的研究中发现，服用氟西汀（2.5 mg/kg、5.0 mg/kg和10.0 mg/kg）会增加TBZ模型大鼠口腔震颤（下颌颤抖性运动），并降低大鼠的自由活动量。5-羟色胺5-HT2A/2C拮抗剂米安色林（2.5 mg/kg和5.0 mg/kg）与氟西汀（5.0 mg/kg）联合应用可减轻口腔震颤。与这些行为数据一致的是，同TBZ模型大鼠单独给药相比，TBZ和氟西汀联合给药降低了大鼠腹外侧新纹状体的多巴胺组织内水平，而TBZ和氟西汀及米安色林联合给药减少了这种影响且使多巴胺组织内水平增加。这些数据表明，在PD患者中使用SSRI可能导致运动症状恶化，其中的一部分因素是通过5-HT2A/2c介导的多巴胺神经传导调节加重了多巴胺在组织内的耗损。

Paumier KL等[9]的另一项研究表明，在PD大鼠模型中，每日低剂量阿米替林治疗足以保护黑质中的多巴胺神经元和纹状体中的纤维免受6-羟多巴胺造成的神经毒性损伤。研究还证明慢性阿米替林治疗与黑质纹状体系统中脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）表达增加有关。这项研究虽与抗抑郁治疗相关性不大，但既往的一项Meta分析[10]发现，假设震颤代表多巴胺能治疗效果的目标症状，在早期接受TcAs（尤其是阿米替林）治疗的dPD患者，多巴胺能治疗的起效阶段得到了明显的延长，患者的震颤症状得到较长时间的缓解。这2项研究均提示阿米替林对dPD有较好的疗效。

2016年Broen MP等[11]研究发现，与安慰剂组相比，文拉法辛或帕罗西汀治疗可改善患者的情感、躯体和认知这3种症状。情感症状的治疗效果从第4周开始显现，随后躯体症状（第6周）、认知症状（第8周）也逐渐改善。实验结束后第12周，情感症状缓解最明显，其次是认知症状和躯体症状。但Hébant B等[12]的个案分析显示，1位72岁的男性PD病患在服用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡彭100/25/200 mg/d、左旋多巴/卡比多巴缓释片100/25 mg/d、雷沙吉兰1 mg/d、罗替戈汀8 mg/d的基础上加用帕罗西汀20 mg/d、阿普唑仑1 mg/d。随后患者出现发热（38.4℃）、大汗、意识混乱、过度通气和四肢长时间震颤，血细胞分析提示患者白细胞水平升高（11 g/L），肌酸磷酸激酶水平升高（1 000 IU/L），患者无感染征象，头颅CT及胸片也未发现异常。在停用罗替戈汀、雷沙吉兰和帕罗西汀，并静脉注射劳拉西泮（3 mg/d）后，患者明显好转。研究者推断帕罗西汀和雷沙吉兰联用可能诱发5-HT综合征。

2017年，Zhuo C等[13]的1项综合了85项近期研究的Meta分析显示，SSRIs对dPD有显著的疗效，改善患者日常生活和运动功能，并降低抑郁评分。与其他抗抑郁药物不同的是，SSRIs类药物的使用可能与情感冷漠有关。SNRIs在降低抑郁评分方面较好，没有明显的副作用，但对UPDRS评分的改善较差；对SSRIs反应较低下的dPD患者，SNRIs或可取代SSRIs来进行治疗。相比于前2种药物，TcAs在降低抑郁评分上有一定优势，但它与多巴胺能治疗的起始点延迟有关，也更易导致不良反应。但是研究者认为本文局限性在于涉及药物和受试者的样本量有限，尤其是关于TcAs和SNRIs。今后需要进行更多的临床药物对照研究来进一步证实结论。

Dallé等[14]采用早期母体分离的方法对大鼠进行应激和类似抑郁的体征建模。在6-羟多巴胺损伤前，先对母体分离的成年大鼠进行氟伏沙明治疗30 d。PD建模后采用蔗糖偏好试验和肢体运用不对称试验分别评价快感缺乏和运动障碍；采用ELISA法和PCR法测定纹状组织中脂质过氧化和细胞因子的表达。结果发现，母体分离导致快感缺乏并且加重了6-羟多巴胺对大脑的损害，而氟伏沙明治疗减轻了这些损伤。同时氟伏沙明减轻了大鼠病变纹状体中的脂质过氧化作用，使IL-1β、IL-6、TGF-α的mRNA表达下调，使IL-10、TGF-β的mRNA表达上调。研究者推测氟伏沙明可能通过促进黑质的适应性改变从而减轻损伤。在大鼠额叶皮质中，氟伏沙明引起的适应性变化可能与5-HT自身受体和突触后受体的功能及敏感性有关。氟伏沙明可能是一种激动剂药物，可以增加神经元的张力从而减轻帕金森症状。研究者认为，氟伏沙明早期治疗可通过促进抗炎细胞因子的表达，减少脑内促炎细胞因子的释放，从而减轻损伤纹状细胞神经元的炎症反应。

2 讨论

2011年Aarsland D等[15]发表了较为完善的关于dPD机制、诊断、治疗的综述。在抗抑郁药物的讨论中，研究者发现虽然SSRIs是PD患者中最常用的抗抑郁药，然而对照临床试验、系统综述和荟萃分析表明这些药物在治疗抑郁症方面并不比安慰剂有效；而越来越多的证据表明，SNRIs可能对治疗抑郁症有较大的帮助。随后几年的数个研究结果也与此观点相同。也有部分学者提出某些TcAs如阿米替林等在治疗dPD上的优势，但也有学者表示在这些实验的样本量较小，尚需进一步的大样本量的临床药物试验，探讨对dPD疗效较好的药物。

近年来关于dPD抗抑郁药物的研究点较为分散，多数是关于SSRIs，且部分学者提出抗抑郁药物特别是SSRIs与PD药物联用可能导致一些副作用。虽然一项近期的研究[16]显示，在考虑了重要的混杂因素后发现，与PD患者应用抗抑郁药物治疗依从性好的患者（4219例）相比，不遵从医嘱患者（1566例）或依从性差的患者（1184例）的死亡率分别高出43%和26%。但关于抗抑郁药物在dPD治疗上的副作用仍是值得研究的，如抗抑郁药物是否会引起dPD患者5-HT毒性综合征及抗抑郁药物是否会加重dPD患者的运动症状等，都可作为未来药物研究的侧重点。近期有2项研究提出了关于抗抑郁药物可能保护黑质神经细胞，调节黑质神经适应性的观点，考虑到PD的发病机制可能与黑质多巴胺能神经元及其他含色素神经元大量变性、丢失所导致的黑质纹状体多巴胺能通路变性有关，关于dPD抗抑郁药物的研究可向此方向延伸。