右美托咪定对术后认知功能障碍影响的研究进展

河北北方学院附属第一医院，张家口，075000，中国

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）作为发生在麻醉手术后的轻度神经认知障碍，以神经受损为特点［1］，在术后数天到数周间，患者的记忆力、精神集中力、处理信息的能力等方面相较于术前发生障碍。对患者而言，既增加了住院费用，还延长了住院时间，从而严重影响到患者（特别是老年患者）的生活质量［2］，这已经成为老年人的主要健康问题之一。随着医疗水平的提高和老龄化的加剧，POCD的发病率在不断增加，如何正确预防及处理术后认知功能障碍的发生已成为围术期医学的热门课题之一。虽然已有的研究对术后认知功能障碍的危险因素及发病机制都有了相当深入的认识，但与此同时仍有诸多的问题与挑战亟待研究人员解决。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作为一种具有高度选择性的α2受体激动剂，目前研究认为，其麻醉和镇痛作用由α2A/D受体亚型介导，因其广泛分布于除丘脑、基底节及相关区域以外的大脑区域，又以蓝斑、外侧臂旁核、脑桥核、脑桥被盖网状核等处的密度最高且含量最丰富。Dex 通过作用于蓝斑核产生类似生理性睡眠的镇静状态，同时不会对呼吸产生抑制；作用于脊髓产生镇痛作用，抑制交感神经活动等效应［3］。在临床应用中，右美托咪定主要在围手术期发挥镇静、镇痛作用，其药理作用表现在对神经系统、免疫系统、机体炎症、器官功能保护等方面。

1 术后认知功能障碍

1.1 术后认知功能障碍的诊断

术后认知功能障碍指的是患者在术前无任何精神异常，而术后出现中枢神经系统并发症，相关因素为手术、麻醉等。常见症状包括短期记忆力、语言交流能力、注意力、执行力等智能受损［4-6］。POCD 作为老年患者术后常见并发症之一，影响个人生活质量的同时增加了医疗负担［7-8］。目前有研究认为这种认知功能的改变是短期暂时的［6］，早期术后认知功能障碍的界定范围为术后7天内发生的认知功能改变，患者中只有少部分的认知功能障碍会持续较长时间，而多数可以恢复至术前正常水平。由于多数患者症状较轻，因此无法得到及时的诊治，有一些患者唯有借助精神心理测试量表才能明确术后认知功能障碍的发生；少部分患者则会出现严重的记忆力降低、精神运动功能紊乱、抑郁甚至痴呆［6，9-10］。截至目前为止，POCD尚不是一个临床诊断，按照北美精神障碍诊断和统计手册第4版修订版（DSM-IV-R）对认知障碍的分类，POCD属于轻度神经认知障碍。

1.2 术后认知功能障碍的测试

不同的研究中的术后认知功能障碍发生率存在着较大差异。有文献称POCD 发生率为 25%～40%［11］，在 POCD 国际多中心（international multicenter study of POCD，ISPOCD）的一项研究则表明：在1 218例行非心脏手术且年龄大于60岁的患者中，术后7天内发生POCD的概率为25.8%，术后3个月的发生率为9.9%［5］。而在行心脏手术的患者中调查却发现不一样的结果：术后数周内POCD发生的概率为30%～80%，3～6个月后为 10%～60%［6］。造成术后认知功能障碍的发生率存在较大差异的原因有很多，主要原因在于不同研究中选用的测试方法不同，此外患者因素、手术类型及手术时长等都会对研究结果造成不同程度的影响。

国内目前研究普遍选用的方法是通过简易智力状况检查法（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）检测。MMSE包括定向、记忆、语言、计算力等方面认知功能，优点在于测试耗时相对较短，简单易行，因此有被报道用作术后认知功能障碍的研究方法。若患者术后评分低于术前2分及以上者，判定为有认知功能下降。MMSE 的缺点在于无法作为诊断工具单独使用，因为其存在底/顶效应与学习效应，导致患者对术后可能发生的细微的认知功能变化不敏感，但可选用其作为术后认知功能障碍研究的术前筛查。近年来国内诸多学者在进行术后认知功能障碍的研究时选用MoCA，其优点在于测试时间短（约10 min左右），且在检出轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）的敏感度和特异性上均优于MMSE。由于目前国外尚无学者报道采纳MoCA用于术后认知功能障碍的研究，因此此表仍有待时间检验［12］。国际上常采用ISPOCD的方法检测是否发生术后认知功能障碍，ISPOCD 推荐“Z计分法”，其优点在于反映了测试成绩的细微变化，相对于 MMSE而言，消除了底/顶效应。其缺点在于使用综合Z计分诊断时，各项测试的Z计分相加结果可能会掩盖某单项测试结果的异常，因此，ISPOCD设定的诊断标准为：综合Z计分≥1.96，或2个以上单项测试参数的Z计分≥1.96，Z值计算法是现在公认的术后认知功能障碍判定方法。

1.3 术后认知功能障碍的发生因素

POCD的发生可能与手术、麻醉、年龄、术前认知、感染以及手术时长等因素有关，其中年龄较大及术前认知功能较差的患者相较其他人更易发生。由于老年人认知功能储备减少，因此受神经损害时比年轻人更容易出现明显的认知功能改变，老年患者POCD发病率高，主要由其本身的生理病理状况所决定：①随着年龄增加，生理功能减退；②随着年龄增加，药代动力学和药物效应动力学发生改变；③高龄患者对麻醉药物敏感性更高；④记忆损伤与年龄增加有关。

1.3.1 手术因素

随着医疗水平的提高，越来越多的患者选择通过手术的方式以治疗疾病，而手术本身可能是造成术后认知功能障碍的高危因素。患者身处麻醉手术情况，脑组织灌注减少，造成缺血缺氧，此时神经元内的血清NSE以及S100蛋白的合成速度加快，会发生认知功能障碍［13-15］。许多研究者曾通过模拟手术创伤，对实验动物进行脾切除术、肝部分切除术和腹腔探查术等，并在术后对实验动物进行行为学测试，三种术式均成功观察到了POCD的发生［16-17］。如 Feinkohl 等人对麻醉后的大鼠实行脾切除术，结果发现大鼠的术后行为学测试中发生改变，出现POCD之后的研究表明认知功能的改变与海马神经胶质细胞活化及炎症的生物化学标记物有关［18］。有研究将16个月的小鼠随机分为手术组和对照组，手术组小鼠在进行全身麻醉后行肝叶切除术，结果发现手术组的小鼠发生了学习和记忆障碍，并发现其神经胶质增生、β淀粉样蛋白积聚、tau 蛋白磷酸化增加；而与此形成鲜明对比的是，对照组只进行了麻醉的大鼠并没有显示炎症标志物发生变化［19-20］，这两组结果表明外科手术是引发炎症反应的首要原因。在手术创伤引起的炎症反应中，细胞因子的持续作用可以调节局部炎性反应，导致组织细胞损伤，还会刺激整个机体，进而引起术后认知功能障碍［21］。

1.3.2 麻醉因素

除手术因素外，麻醉因素也可能导致术后认知功能障碍的发生。因全身麻醉可减轻患者紧张且可满足某些手术特殊要求，在临床中广泛应用，缺点在于并发症会影响其手术预后，POCD就是其中一种［22］。有研究指出，全身麻醉易造成机体发生永久性变化，改变颅神经元的形态，导致婴幼儿或高龄患者产生脑组织损伤［23］。Li等在前瞻性试验中发现，与其他麻醉方式相比，全身麻醉更容易引起术后认知功能障碍发生［24］。与其他因素相比，麻醉的影响最为复杂，不同麻醉药物对认知功能造成影响的程度也会不同［25］。如：有研究表明，异氟醚降低大鼠的空间学习能力、损害认知功能的原因在于降低了磷酸化的细胞外调节蛋白酶水平［26］；吸入麻醉药会对认知功能造成损害，是因为意识和觉醒与大脑皮层伽马氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）引起的突触后电位的去极化有关，而药物增加了抑制性突触后电位的幅度和频率［27］。与此同时Geng等的研究中对行腹腔镜胆囊切除术的高龄患者分别使用异丙酚、七氟烷和异氟烷麻醉，研究发现异丙酚组的患者，在术后第1天和第3天术后认知功能障碍的发生率明显低于七氟烷和异氟烷组的患者［28］，结果表明对需要手术的老年患者来说，使用异丙酚静脉麻醉可能是更好的选择。其他研究结果则表明，老年患者使用异丙酚和瑞芬太尼联合用药要比单独静脉麻醉的苏醒速度更快，术后认知功能障碍恢复更快［29-30］，联合用药能够缩短术后苏醒时间、减少POCD的发生。综上所述，选择适合的麻醉药品或联合麻醉可显著缩短患者术后苏醒时间，降低术后认知功能障碍的发生率，达到促进患者的术后恢复的目的［31］。

1.4 术后认知功能障碍的发生机制

近年来，多位学者指出中枢神经系统的炎症反应可能是术后认知功能障碍的发生机制。手术创伤、心理、应激等会导致机体炎症反应发生，释放出的TNF-α等促炎因子介导中枢神经系统（central nervous system，CNS）发生炎症反应，损伤神经元、促使其凋亡或退行性改变，并可以造成人类和动物的学习及记忆能力下降。Zhao等研究发现神经胶质细胞释放促炎因子与下丘脑周围炎症反应呈正相关，可诱发和加速神经细胞的凋亡［32］，手术后的老年大鼠认知功能显著下降，由此可知，POCD发生的重要因素可能是中枢神经系统炎性反应［33］。手术创伤造成白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎性因子水平上升，这些因子会破坏血脑屏障，诱使巨噬细胞转移到大脑，加剧对神经元、神经突触的破坏从而引发POCD。在一项动物研究中发现，非颅脑手术后的中枢神经系统可以检测到 TNF-α，IL-6 等基因水平表达升高［34-35］，这一结果提示：非颅脑手术后发生的外周炎症反应，促炎因子将通过血脑屏障转运到人脑，进而对中枢神经系统产生影响。从实验中可以观测到，IL-1、IL-6、TNF-α的可饱和运转功能位于中枢血脑屏障的毛细血管床位置，借由此运转功能促炎症基因能够进入神经系统［36］；而促炎因子可以通过室周区以及脉络丛部位扩散进入中枢神经系统的原因在于，这些部位的血脑屏障相对薄弱，通透性较大。炎症反应产生最早的炎性因子为 TNF-α，也是最关键的因子。Terrando等研究发现 TNF-α的释放会破坏血脑屏障，促使巨噬细胞迁移进入海马［37］，海马是人及动物学习、记忆以及对认知产生重要作用的部位，当中枢神经系统发生炎症时，海马组织也会产生上述的改变，进而对人类和动物的认知功能产生破坏。且TNF-α生物活性多且强，可激活中性粒细胞和淋巴细胞，可将血管内皮细胞膜通透性增强，可激活趋化因子，还可促进黏附因子的表达，在炎症反应部位不断聚集中性粒细胞和巨噬细胞，在调节其他组织代谢活性的同时，还促使 IL-1、IL-6、IL-10 等炎性因子的大量释放［38］，导致中枢神经系统炎症的发生，最终发生术后认知功能障碍。此外巨噬细胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）作为一种在趋化中性粒细胞到中枢神经系统炎性反应部位中起重要作用的趋化因子，已有研究结果表明，MIP-2与其他细胞因子间存在复杂的调控关系，是防治术后认知功能障碍的一个重要环节［39］。

2 右美托咪定对术后认知功能障碍的影响

Dex既有镇静、镇痛作用，还有减少其他麻醉药物用量的作用。临床上与异丙酚、阿片类药物或咪达唑仑联合使用时，产生的协同作用会减少上述麻醉药用量，从而降低药物不良反应的发生率。Dex还通过降低促炎因子分泌并稳定线粒体膜进而抑制IL-6等炎性因子产生［40］，作用体现在减少氧化应激反应、保护神经功能、减少POCD的发生方面。

2.1 Dex通过神经保护作用减少POCD的发生

近年来的动物实验［41-43］及临床研究均表明，右美托咪定有一定的神经保护作用［44-48］，可以明显改善麻醉手术后认知功能障碍的发生。Dex对许多涉及神经保护的生长因子的表达有增强作用，如表皮生长因子、脑源性神经营养因子。在术后认知功能障碍的发生中处于中心位置并起着关键作用的是核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），它是炎症介质和抗炎介质释放的共同通路，有研究发现，Dex能改变大鼠海马区的炎症反应，是由于抑制NF-κB 通路，从而对术后认知功能起保护作用［49］。Dex神经保护作用［50］可能的相关机制有以下四个方面：①抑制儿茶酚胺的释放，Dex通过阻滞交感神经减弱中枢的交感活性，显著降低循环中儿茶酚胺水平，发挥神经保护作用；②营养神经，抑制神经元凋亡。体内外实验提示，激活细胞外信号调节激 酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）可能是实现Dex的神经保护作用的机制；③抗氧化作用，Dex可以通过增强抗氧化酶如SOD的活性来降低脂质过氧化，上调DNA恢复酶8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶以此减少神经损伤；④抑制神经炎症反应，Dex抑制激活的小胶质细胞和星形胶质细胞，降低炎性因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，从而减轻神经炎症，降低术后认知功能障碍的发生。

2.2 Dex通过抑制炎症反应减少POCD的发生

研究发现免疫功能被抑制和炎症反应可损害中枢神经系统，是术后认知功能障碍发生的主要机制之一［51］。Yeh等研究提示 Dex 是通过降低 TNF-α及IL-2 水平抑制围术期炎症反应［52］。Bekker 等研究结果表明，Dex可有效减轻围术期炎症反应，是由于降低了患者TNF-α、IL-6 等炎性因子水平［53］。Dex 如何减轻中枢神经系统炎症的机制尚不明确，国内外多数学者认为，其机制可能有以下几点：①激活胆碱能抗炎通路，胆碱能抗炎通路又被称为神经信号传导通路，通过释放胆碱能递质发挥降低系统炎症作用。Horfer等研究中指出，Dex通过激活中枢的α2肾上腺素能受体，抑制交感神经兴奋，激活胆碱能抗炎通路，释放胆碱能递质α7烟碱乙酰胆碱受体［54］，可以达到抑制 IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎因子释放的作用，进而减轻炎症反应［55-58］。但 Liu Z 等的研究认为乙酰胆碱的释放及胆碱能依赖的记忆功能可以被 IL-1β抑制，因此Dex也可能通过释放乙酰胆碱达到抑制IL-1β介导的炎症反应的目的［59］。②影响单核巨噬细胞和中性粒细胞，在机体炎症反应中单核巨噬细胞和中性粒细胞起重要作用。Peng M 等的研究显示，体外以脂多糖诱导小神经胶质细胞（本质是中枢神经系统中的巨噬细胞，能激发中枢神经系统瀑布样炎症反应损伤），10～100 ng·mL-1浓度的右美托咪定就可明显降低小神经胶质细胞刺激引起的促炎因子的信使 RNA（mRNA）表达，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、诱导型NO 合酶（inducible NO synthase，iNOS）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、TNF-α［60］。Wu Y Q等对VILI 模型犬的研究显示，不同剂量的Dex除了降低肺泡灌洗液中的中性粒细胞水平、降低动脉血清中IL-6、TNF-α等炎性因子的表达，还可以降低髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、NF-κB、iNOS的mRNA表达水平［61］。③因α2受体激动药抑制交感神经，有研究指出，右美托咪定降低炎症反应的发生，且对肾缺血-再灌注损伤有一定的保护作用，然而α2肾上腺素能受体拮抗剂会减弱这种作用，表明Dex抗炎症作用可能不依赖于激动α2肾上腺素能受体，其减轻炎症反应的机制可能与其他某种信号通路有关［62-63］。

3 结语

右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂，具有高度选择性，具有镇静、镇痛作用，对呼吸无抑制，其神经保护作用可以预防并减少POCD的发生。右美托咪定通过减轻患者的应激反应、降低炎性因子的释放［64-66］而抑制炎症反应，进而改善患者的术后认知功能。因右美托咪定具有稳定患者围术期血流动力学水平，减少其他麻醉药物的用量，减轻阿片类药物的不良反应等优点，被越来越多地应用在手术中。尽管现有研究对于右美托咪定防治术后认知功能障碍发生的机制有了一定的认识，但仍需作进一步探讨。截至目前为止，右美托咪定的具体临床使用剂量仍未定论，需进一步的临床研究及动物实验来进行论证及指导，为防治术后认知功能障碍提供更多依据。