钙通道阻滞剂对高血压脑卒中二级预防的网络Meta分析

李青芳，贾玉娟，侯玉立

脑卒中是一种脑组织血液循环障碍性疾病，具有较高的发病率、死亡率、致残率及复发率[1]。脑卒中后1个月累积复发风险为3.1%，1年再发风险约为11.1%，而10年再发风险高达39.2%[2]。脑卒中复发次数越多，脑损伤程度越重，残疾程度也可能会进一步加重，严重影响病人的生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担，因此，需积极做好脑卒中二级预防工作。对于高血压脑卒中病人来说，控制血压是最重要的手段。既往研究表明，钙通道阻滞剂(CCBs)存在降压作用之外的抗动脉粥样硬化作用，在改善血压变异性方面优于其他降压药物，对脑血管具有更好的保护作用，与其他降压药物相比，CCBs可将脑卒中复发率进一步减少10%～15%[3]。所以CCBs对高血压脑卒中的二级预防至关重要。但CCBs种类繁多，在脑卒中二级预防方面没有具体的药物推荐。网络Meta分析是传统Meta分析的拓展和延伸，是间接干预比较和混合治疗比较的统称，通过整合直接比较和间接比较的临床证据，获得不同干预措施相互比较的效果[4]。本研究旨在应用网络Meta分析模型研究不同CCBs预防高血压脑卒中复发的效果，对各种CCBs的疗效和不良反应进行比较排序，得出指导临床用药的最佳推荐。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①CCBs对脑卒中二级预防的随机对照试验(RCTs)，语种不限；②研究对象为原发性高血压的脑卒中病人；③试验组和对照组分别为氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、贝那普利、厄贝沙坦、赖诺普利、卡托普利中的1种或几种，用药时间不限；④主要结局指标为脑卒中复发率，次要结局指标为不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 ①无明确诊断、纳入和排除标准的研究；②研究对象为继发性高血压病人；③研究设计为非RCTs；④研究目的为探讨脑卒中急性期降压治疗效果的研究。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方、维普等数据库，收集建库至2019年10月发表的关于不同CCBs对高血压脑卒中二级预防的RCTs。中文检索词包括脑血管病、卒中、脑梗死、高血压、钙通道阻滞剂、降压药、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、贝那普利、厄贝沙坦、赖诺普利、卡托普利等；英文检索词为stroke，cerebrovascular disease，transient ischemic attack，hypertension，calcium channel blockers，antihypertensive drug，amlodipine，levamlodipine，lacidipine，nifedipine，enalapril，benazepril，lisinopril，captopril，irbesartan。

1.3 文献筛选及质量评价 由两名研究人员根据研究目的独立完成文献筛选和质量评价，通过阅读标题和摘要排除明显不符合要求的研究，按预先设定好的数据提取表提取数据资料，如有不一致则进行讨论达成一致或征求第三方意见解决。对最终纳入的研究根据Cochrane系统评价员手册5.0进行质量评估，主要内容包括：①是否采取正确的随机分配方法并予以具体描述；②是否具体描述分配隐藏的方法；③是否采用盲法及具体采用单盲、双盲或三盲；④是否存在失访和退出情况，若有失访和退出，是否进行意向治疗分析。

1.4 资料提取 由两名经过专业培训的研究者根据研究目的和纳入试验的特点设计并绘制文献信息提取图表和文献质量评价表，并独立对纳入的试验进行信息提取，在此过程中遇到的问题和分歧进行讨论或征求第三方意见。提取的信息包括：研究的题目、作者、发表时间、试验组与对照组干预方法、病例数、脑卒中复发例数(或复发率)、不良反应发生例数(或发生率)、随机分配方法、分配隐藏、盲法、有无失访和退出等。

1.5 统计学处理 应用Stata15.1软件进行网络Meta数据分析、不一致性检验及制作相关图表。数据分析结果：用相对危险度(relative risk，RR)和95%置信区间(95%CI)表示，如果95%CI不包含1，则认为结果存在统计学差异，反之亦然。制作多种药物直接比较的网络图；制作不一致性检验图分析直接比较和间接比较的差异；通过制作漏斗图来评价干预网络是否存在发表偏移或小样本效应；通过分析获得各种药物相互比较的森林图并绘制预计值的可信区间表；通过分析获得各种药物的有效性及安全性的测量结果并得出疗效排序图，对药物的有效性及安全性进行排序。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征 通过检索数据库共获得相关文献3 028篇，通过阅读标题和摘要剔除2 927篇文献后获得101篇文献；排除重复发表的文献12篇，剩余89篇；通过仔细阅读全文后，最终纳入16项RCTs[1，5-19]，共3 994例病人。16项RCTs涉及的CCBs包括氨氯地平、左旋氨氯地平、西尼地平、拉西地平、硝苯地平5种药物，其中1篇是氨氯地平与西尼地平直接比较的文献[9]，1篇是硝苯地平与拉西地平直接比较的文献[16]，其余CCBs之间的比较均为间接比较；其中1项RCT数据来自相关试验的亚组分析[18]。纳入的文献中15篇为中文文献，1篇为英文文献。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 本研究纳入的16项RCTs均采用了随机分配的方法，5项RCTs应用了分配隐藏，2项RCTs采用了单盲法，2项RCTs采用了双盲法，11项RCTs无退出及失访人员，5项RCTs有退出及失访人员，其中2项RCTs(涉及的CCBs均为氨氯地平)中病人主要因药物不良反应退出试验，3项RCTs未描述退出或失访原因，详见表2。纳入文献的质量欠佳。

2.3 网络Meta分析结果

2.3.1 网状图 多种药物直接比较的网络图见图2，通过点和边表示不同药物形成的网络，点表示相互比较的治疗方法，而边表示两种治疗方法的直接比较。

表2 纳入研究的质量评价

图2 多种药物直接比较网状图

2.3.2 不一致性检验结果 对不同药物间的比较行不一致性检验，结果表明ROR值的95%CI包含1，说明纳入网状分析的直接比较与间接比较的差异不大，可进行一致性模型分析。详见图3。

图3 不一致性检验结果图

2.3.3 网络Meta分析结果 网络Meta分析结果表明：在预防高血压脑卒中复发的有效性方面，左旋氨氯地平与氨氯地平[RR=0.30，95%CI(0.10，0.86)]、硝苯地平[RR=0.04，95%CI (0.00，0.50)]相比更有效，差异有统计学意义；左旋氨氯地平与西尼地平[RR=0.76，95%CI(0.18，3.23)]、拉西地平[RR=0.12，95%CI(0.09，7.14)]有效性相比，差异无统计学意义；西尼地平与硝苯地平[RR=0.05，95%CI(0.01，0.63)]相比更有效，差异有统计学意义；西尼地平与氨氯地平[RR=0.39，95%CI(0.15，1.03)]、拉西地平[RR=0.16，95%CI(0.00，9.09)]有效性相比，差异无统计学意义；氨氯地平与拉西地平[RR=0.41，95%CI(0.01，20.00)]、硝苯地平[RR=0.14，95%CI(0.01，1.33)]有效性相比，差异无统计学意义；拉西地平与硝苯地平[RR= 0.33，95%CI (0.01，8.23)]有效性相比，差异无统计学意义。详见图4、图5。

氨氯地平1.58(1.12,2.22)0.55(0.31,1.00)0.39(0.13,1.15)0.30(0.10,0.86)0.39(0.15,1.03)1.38(0.77,2.46)5.52(1.01,30.17)7.36(0.75,71.87)2.45(0.05,125.31)0.63(0.45,0.89)贝那普利0.35(0.18,0.70)0.25(0.08,0.73)0.19(0.07,0.54)0.25(0.09,0.69)0.88(0.45,1.72)3.51(0.62,19.81)4.67(0.47,46.80)1.56(0.03,80.74)1.82(1.00,3.23)2.86(1.43,5.55)厄贝沙坦0.70(0.21,2.30)0.54(0.17,1.75)0.71(0.23,2.19)2.49(1.09,5.68)9.96(1.65,60.04)13.28(1.26,139.61)4.43(0.08,236.04)2.56(0.87,7.69)4.00(1.36,12.5)1.43(0.44,4.76)依那普利0.77(0.38,1.57)1.00(0.23,4.28)3.54(1.04,12.04)14.16(1.89,105.88)18.88(1.52,234.89)6.29(0.11,371.61)3.33(1.16.10.00)5.26(1.85,14.29)1.85(0.57,5.88)1.30(0.64,2.63)左旋氨氯地平1.31(0.31,5.47)4.61(1.39,15.33)18.44(2.50,135.99)24.58(2.00,302.53)8.19(0.14,10.93)2.56(0.97,6.67)4.00(1.45,11.11)1.41(0.46,4.53)1.00(0.23,4.35)0.76(0.18,3.23)西尼地平3.53(1.14,10.93)14.12(2.00,99.84)18.83(1.58,224.07)6.28(0.11,360.62)0.73(0.38,1.30)1.14(0.58,2.22)0.40(0.18,0.92)0.28(0.08,0.96)0.22(0.06,0.72)0.28(0.09,0.88)赖诺普利4.00(0.81,19.74)5.33(0.59,48.31)1.78(0.04,86.97)0.18(0.03,0.99)0.29(0.05,1.61)0.10(0.02,0.61)0.07(0.01,0.53)0.05(0.01,0.40)0.07(0.01,0.50)0.25(0.05,1.24)卡托普利1.33(0.29,6.09)0.44(0.01,15.43)0.14(0.01,1.33)0.21(0.02,2.13)0.08(0.01,0.79)0.05(0.00,0.66)0.04(0.00,0.50)0.05(0.01,0.63)0.25(0.05,1.23)0.75(0.16,3.45)硝苯地平0.33(0.01,8.23)0.41(0.01,20.00)0.64(0.01,33.33)0.23(0.00,12.50)0.16(0.00,9.09)0.12(0.09,7.14)0.16(0.00,9.09)0.56(0.01,25.00)2.27(0.07,100.00)3.00(0.12,100.00)拉西地平

图5 多种药物治疗高血压脑卒中有效性的Meta分析结果森林图

2.3.4 发表偏移分析 对纳入的关于不同降压药治疗高血压脑卒中的16项RCTs绘制漏斗图并分析其发表偏倚，纳入研究基本集中于中线两侧，漏斗图形较为对称，提示发表偏倚对研究的影响较小。详见图6。

图6 漏斗图

2.3.5 药物疗效排序 多种药物预防高血压脑卒中病人脑卒中复发的疗效排序见图7(由于分析结果为脑卒中复发率，所以曲线下面积越小，代表有效性更好)。由图6可知，在应用CCBs预防高血压脑卒中病人的脑卒中复发方面，建议可首选左旋氨氯地平，其余依次为西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

图7 多种药物预防高血压脑卒中病人脑卒中复发的疗效排序图

2.3.6 CCBs预防高血压脑卒中病人脑卒中复发的安全性 既往研究提示，CCBs应用于降压方面，可能会有头痛、水肿、头晕、心悸、面色潮红等不良反应，发生率较低。本研究中有4项RCTs[7，9，12，19]可进行安全性方面的直接比较和间接比较，且部分研究结果显示，不同CCBs安全性的差异无统计学意义(P>0.05)，故不进行安全性统计分析。

3 讨 论

高血压是脑卒中复发的重要危险因素。国外研究报道，心脑血管事件多发生于睡眠之后的清醒早期，因为这段时间易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变，而脑卒中病人以高血压和老年病人较多，脑血管自动调节功能变差，对血压的急骤变化难以适应，因此，脑卒中易复发[20]。

既往缺血性脑卒中二级预防的循证医学证据表明，CCBs在高血压长期治疗中具有较好的安全性，同时在降低脑血管事件的发生方面比其他类型降压药物更有益，因此，CCBs在脑卒中的二级预防中极其重要[21]。但CCBs种类较多，目前尚无明确推荐。

本研究采用网络Meta分析模型，将CCBs不同药物的直接比较和间接比较进行综合分析，从而得出不同CCBs对预防高血压脑卒中二级复发的有效性并对其进行排序。结果显示：在应用CCBs预防高血压脑卒中病人脑卒中复发方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次为西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

左旋氨氯地平具有起效快、作用时间持久及谷峰比值高等特点[22]。左旋氨氯地平一方面通过抑制血管平滑肌细胞外的钙离子进入细胞内，降低钙离子内流，松弛血管平滑肌；另一方面通过改善血管内皮细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞对蛋白质的吸收促进胆固醇在细胞内的代谢，从而减少胆固醇在动脉壁积聚，且其可抑制交感神经末梢释放大量的去甲肾上腺素，降低病人血液中儿茶酚胺含量，达到松弛小动脉的目的[23]。左旋氨氯地平的这些药理特性使其在预防高血压脑卒中复发中具有独特优势，进一步支持了本研究的结论，可推荐在预防高血压脑卒中时首选左旋氨氯地平。

本研究不足之处：①本研究纳入16项RCTs，但是研究设计中以CCBs为试验组及对照组的直接比较研究仅有2项，其余均为间接比较，且缺乏大型研究数据、纳入文献的治疗欠佳，可能影响研究结果；②缺乏常用药物硝苯地平缓释剂型、硝苯地平控释剂型等药物对高血压脑卒中二级预防的RCTs，可能会削弱最终结论的临床指导意义；③大部分研究缺乏对药物不良反应的详细报道，因此，不能分析CCBs对高血压脑卒中二级预防的安全性；④同一种类药物可能因为生产商的不同导致药物疗效的差异，但无此项差异的具体描述及分析，因此，不能进行比较，可能对研究结果有一定影响。

综上所述，本研究主要对CCBs预防高血压脑卒中复发的有效性进行了网状Meta分析，结果提示：在应用CCBs预防高血压脑卒中病人的脑卒中复发方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次为西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。但本研究有诸多不足之处，仍需多项以CCBs为研究对象的RCTs对本结论加以完善，从而更好地指导临床用药。