炎性反应在创伤性脑积水中的作用

赵恺 舒凯 雷霆

创伤性脑积水(post-traumatic hydrocephalus,PTH)是颅脑损伤病人最主要的并发症之一。由于其诊断标准不一，文献报道的发生率有较大的差异，不同年龄段亦差别显著[1-2]。目前普遍的观点认为PTH发生率约为20%～30%[3]。大多数PTH病人实施脑室腹腔分流或三脑室底造瘘手术进行治疗，给病人带来额外的经济负担。虽然分流手术目前在各级医院都在开展，但是分流手术的适应证的把握仍存在较大问题，分流术后并发症发生率仍然较高，尤其是分流术后感染，一旦发生往往给病人带来灾难性后果[4]。2014年中华医学会神经外科分会神经创伤专业组制订了颅脑创伤后脑积水诊治中国专家共识，2020年修订了新版，对PTH的研究和治疗具有十分重要的意义[5]。目前关于脑积水的基础研究和临床研究不断推进，PTH发病的病理生理学机制越来越多的受到神经外科医师的关注。如何早期预防PTH的发生，选择合适的药物遏制脑积水的进展，改良脑积水治疗方式，降低手术并发症发生率都是目前亟待解决的问题。

一、炎性反应增加了脑脊液的主动分泌

脑积水的成因很复杂，归根结底是脑脊液分泌增多，循环受阻和吸收障碍。脉络丛上皮细胞和室管膜细胞直接与脑室内脑脊液接触，分别构成了脑脊液血液屏障和脑脊液脑屏障，参与脑脊液分泌的调控。外伤后脑室内血凝块的分解产物，如高铁血红蛋白，铁离子等[6]，直接刺激脉络丛上皮细胞和室管膜细胞，引起脉络丛和室管膜层的损伤，破坏血脑屏障，引起大量炎性细胞聚集浸润[7]。脉络丛上皮细胞受到损伤或刺激后：(1)脑脊液渗透压增高，水通道蛋白表达增加，脑脊液分泌增加[8]；(2)Na-K-2Cl联合转运子1(NKCC1)活性增加介导脑脊液的主动分泌增加[9]；(3)活化Toll样受体4(TLR4)途径促进炎症因子，如白细胞介素-4和白细胞介素-6，肿瘤坏死因子和转化生长因子β(TGFβ)等的分泌[10-13]。炎症因子在脑脊液和外周血清中的浓度与脑积水的发生和严重程度显著相关[8,12]。体外使用TLR4抑制剂或NKCC1抑制剂,可以逆转脑室扩张，抑制炎症细胞浸润和炎症因子释放，减少脉络丛上皮细胞分泌脑脊液[8，14]。水通道蛋白的表达调控与炎性反应有关，有学者认为调控水通道蛋白是脑积水治疗的潜在靶点[11,15]。有研究发现蛛网膜下腔出血病人预防性使用地塞米松可以降低脑积水的发生率[16]，提示抑制炎性反应可能是降低出血后脑积水发生率的有效途径。

二、炎性反应引起纤维化引起脑脊液循环和吸收障碍

炎症细胞浸润引起的胶质瘢痕和蛛网膜下腔纤维化在脑积水发生发展中发挥重要作用。PTH体外动物模型[17]发现的一些病理改变，如脉络丛纤维化，蛛网膜下腔的细胞外基质成分增多(胶原蛋白，胶质纤维酸性蛋白，β淀粉样蛋白和TGFβ1等)，白质纤维束内成纤维细胞的浸润，蛛网膜颗粒纤维化等，都说明了蛛网膜下腔不可逆的纤维化是脑积水形成的主要环节。TGFβ是引起交通性脑积水的重要因子[18]。PTH病人的脑脊液中TGFβ浓度异常升高，刺激细胞外基质成分的增生和沉积阻碍脑脊液循环，抑制金属蛋白酶(MMPs)活性，减少细胞外基质成分的降解，促进成纤维细胞增生和浸润。室管膜和室管膜下层损伤引起室管膜细胞表面运动纤毛破坏，影响脑脊液流动；另一方面损伤还可能引起脑室壁不连续，神经胶质增生伴脑室周围纤维化，引起脑组织顺应性的改变，可能也是脑室扩大的另一个原因。星形胶质细胞浸润和胶质瘢痕的形成阻碍了炎性细胞的迁移，在一定程度上减少了炎性细胞对正常脑白质的浸润，起到了抑制炎性反应的作用，因此在不同刺激下，星形胶质细胞和小胶质细胞可能发挥促炎和抗炎的不同功能，纤维化对脑积水的影响可能是多方面的。这一点在体外实验和临床治疗上证据颇多。MMP9活性与脑出血后脑积水的自行缓解有关，提示抗纤维化治疗有望减少PTH的发生率。核心蛋白聚糖可以调控纤维化延缓脑积水进展[19]。但是TGFβ1抑制剂[20]，抗炎药物和中成药等虽然可以降低肝肾炎症后纤维化，但是并不能缓解脑积水，有的甚至加重脑积水进展。因此抗纤维化治疗策略能否改善PTH仍值得研究。

三、胃肠道功能紊乱与PTH的关系

颅脑外伤病人常出现胃肠功能的紊乱，如肠黏膜屏障功能受损，肠道菌群失调和病原菌增殖移位等。胃肠道功能紊乱可能通过脑肠轴反馈调节脑的各项功能。短链脂肪酸是肠道内益生菌酵解碳水化合物的产物，能通过肠黏膜屏障进入循环系统参与中枢神经系统免疫调节和血脑屏障功能，菌群失调后短链脂肪酸产生不足常引起小胶质细胞异常聚集和活化，释放各种促炎因子；破坏血脑屏障引起渗透压梯度改变引起脑外积水[21]。肠道拟杆菌可产生一种丝氨酸脂肽，类似TLR2的配体，活化TLR2信号途径产生免疫应答[22]。此外，肠黏膜屏障破坏导致病原菌血性播散可能引起败血症，血脑屏障通透性改变可能引起隐匿性颅内感染，刺激活化脉络丛上皮细胞和室管膜细胞，引起脑积水。尤其是格兰阴性细菌，其细胞壁的主要成分脂多糖能直接活化小胶质细胞，引起小胶质细胞聚集，释放炎症因子，参与脑积水的发生和发展。早期肠内营养能够降低胃肠功能紊乱，减少内毒素血症和免疫反应，改善病人预后[23]。调控胃肠道功能是否能够降低PTH的发生率和严重程度有待进一步研究探讨。

四、去骨瓣减压术后脑积水的特殊性

颅脑损伤行去骨瓣减压手术常引起脑脊液循环动力学紊乱，主要表现为以下几种类型，如环锯综合征，反常性脑疝和硬膜下积液等，需引起重视。这几种类型的病理改变相似，常常伴随出现并在一定情况下相互转化。研究发现骨瓣缺失是PTH发生率增高的危险因素，对于去骨瓣减压术后稳定期的病人，颅内压虽低于正常值，但仍高于外界大气压，在没有骨瓣约束的情况下，脑组织向颅骨缺损处膨出并引起脑室扩大。颅内压力的减低引起蛛网膜颗粒的单向压力梯度阀门开放受限，上矢状窦压力增高形成压力梯度，影响脑脊液的吸收，引发脑积水。此外，大脑半球间硬膜下积液与PTH独立相关[24]；去骨瓣减压术骨瓣上缘与中线的距离越小，脑室扩大越明显；双侧去骨瓣更容易发生脑积水；颅底骨折容易引起颅底蛛网膜纤维化诱发脑积水。此外，有的学者认为，去骨瓣术后病人颅内压的生理调节减弱，脑组织顺应性降低，脑脊液，脑血管以及脑的动态搏动出现紊乱，导致脑室内压力升高引起脑室扩大和蛛网膜下腔减小的表现，其本质可能是脑脊液的颅内再分布。还有的学者认为去骨瓣术后毛细血管的功能异常也对脑脊液的吸收产生了不利的影响。值得注意的是，去骨瓣术后的脑室扩大并不一定都需要治疗。对于脑室扩大者可先行颅骨修补恢复正常颅腔生理功能。有时颅内压的回升可能引起脑脊液吸收增加，分泌减少，脑室有可能恢复正常大小。为了尽可能降低去骨瓣术对PTH的影响，术前应做好计划，开颅时避免骨瓣上缘靠近中线(至少大于2.5 cm)，硬脑膜减张严密缝合，术后尽早行颅骨修补[5]。

PTH是颅脑创伤后常见的并发症和后遗症之一，分流手术的广泛开展在一定程度上解决了PTH病人的临床问题。然而分流指征把握不当，过度实施分流手术的现象仍较为严重。分流术后感染的发生对病人而言是灾难性的，不仅延长治疗时间增加治疗费用，更有部分病人出现神经系统的损害，甚至死亡。作为神经外科医师不仅要把握分流手术指征，做好分流手术，降低术后并发症，更要在病理生理学机制上研究PTH的成因，早期预测和诊断PTH。目前炎性反应，纤维化和脑脊液循环动力异常是PTH研究的热点，除此之外PTH的成因仍有很多不确定因素需要深入的研究，比如脑肠轴的反馈调节，遗传基因的差异表达，信号通路的研究，出血后代谢产物的影响等。基于目前基础研究的成果如何进行临床转化，推进药物治疗PTH的临床研究具有更加深远的临床意义。