迷走神经刺激术对药物难治性癫痫病人胃肠道功能的影响

田海港 郭效东 王本瀚

药物难治性癫痫病人长期服用抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）治疗后普遍存在胃肠道副作用，以至影响药物的吸收和利用，从而影响AEDs 的疗效[1]。迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）作为一种神经调节疗法用于辅助治疗药物难治性癫痫，疗效确切[2]。本文探讨VNS对药物难治性癫痫病人胃肠道功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：①药物难治性癫痫采用VNS 治疗；②年龄≥8 岁，可清楚主观描述消化系统不适症状；③医从性良好，愿意配合术后长期随访。排除标准：①术前存在因进行性、急性或慢性消化系统器质性疾病引起胃肠道不适症状。

2014 年 3 月至 2017 年 11 月收治符合上述标准的药物难治性癫痫13 例，其中男性6 例，女性7 例；年龄8～35 岁，平均（17.0±8.3）岁；病程（100.9±93.3）个月。

1.2 胃肠道功能评估 采用胃肠道症状评定量表（ga⁃strointestinal symptoms rating scale，GSRS）评分评定胃肠道功能[2]，主要包括恶心呕吐、食欲不振、腹胀、反酸、腹痛、便秘。3分，有症状且会影响日常生活；2分，有症状但不影响日常生活；1 分，症状不明显；0分，无症状。评分越低表示症状越轻。

1.3 手术方式 均行VNS。术后2 周开机，持续永久性刺激。刺激参数：输出电流初始设为0.2～0.25 mA，每间隔 5 min 刺激 30 s，20～30 Hz 刺激频率，500 μs脉宽。据术后疗效和对刺激强度的耐受调整参数，最高电流强度为2.5 mA。

1.4 随访 术前1 个月作为基线，记录癫痫发作情况。术后2 周刺激开始时随访，记录VNS 后3、6、12个月癫痫发作频率及GSRS 评分。研究期间维持术前AEDs种类和剂量不变。

1.5 统计学方法 用SPSS 22.0软件进分析；计量资料以表示，采用t检验；Spearman相关检验分析相关性；P＜0.05有统计学差异。

2 结果

2.1 术后癫痫发作情况 术后12 个月，13 例发作频率平均减少50.9%；6 例发作频率减少≥50%，7 例发作频率减少＜50%。4例因不洁饮食出现数次急性胃肠道症状，及时对症治疗2～5 d病情控制。

2.2 胃肠道功能改善结果 术前1 个月GSRS 评分为（5.85±1.92）分；VNS 后3、6、12 个月 GSRS 评分分别为（5.08±1.64）、（4.54±1.34）、（3.77±0.97）分，较术前均明显下降（P＜0.05）。

2.3 癫痫发作情况与胃肠道功能改善的相关性 发作频率＜50%的7 例，术后12 个月GSRS 评分减少1.50；发作频率≥50%的6例，术后12 个月GSRS评分减少1.32。GSRS 评分与癫痫发作减少无显著相关性（r=0.02，P＞0.05）。

3 讨论

药物难治性癫痫发病机制仍不明确，临床症状复杂，VNS可取得一定效果，但也会引起一些内脏功能相关改变。有研究显示VNS用于消化系统疾病治疗时可明显改善胃肠道及减轻疾病严重程度[3]。de Jonge 等[4]发现与接受肠道操作合并假刺激的小鼠相比，接受VNS 治疗的小鼠肠外肌炎症反应呈电压依赖性降低。Bonaz 等[5]发现，7 例 VNS 治疗的克罗恩病中，5 例病情明显缓解。Sun 等[6]研究表明 VNS 使用高频率（20 Hz）的刺激参数同样使大鼠结肠炎病情得到改善。

本文观察药物难治性癫痫病人VNS后消化道功能的改变，结果显示术后 3、6、12 个月GSRS 评分均明显改善，延长随访时间，GSRS评分明显下降，提示VNS随着时间的推移可能对胃肠道功能的影响具有累积的有益作用。术后癫痫发作频率较术前明显降低，但发作控制程度与GSRS评分改善之间并无相关性，因此，药物难治性癫痫病人VNS后胃肠道功能改善可能不受癫痫发作控制情况影响。有文献报道123 例药物难治性癫痫中74.0%的病人在VNS 后1年应用更少剂量或种类的AEDs 控制癫痫发作[7]，调整AEDs 种类或减少用药剂量也可减轻不良反应[1]。本文病例维持AEDs不变，排除药物变化对结果的影响。这提示消化功能改善并非药物变化单一因素所致。

目前，VNS 改善消化系统功能的机制还不明确。有研究认为，VNS 可通过神经内分泌途径激活下丘脑-垂体肾上腺轴释放皮质醇和胆碱能抗炎通路两种途径抑制肠道外周炎症，如克罗恩病、溃疡性结肠炎[8]，从而达到改善疾病的目的。既往对VNS控制癫痫发作机制的研究主要集中在抑制性神经递质如γ-氨基丁酸受体密度变化、大脑区域的去甲肾上腺素和血清素释放、丘脑和丘脑皮质投射通路和边缘系统（杏仁核和海马）的突触活动等[8，9]。近年来，研究认为炎症因子参与癫痫发生发展的过程，并且可能与癫痫反复发作相关，VNS 可能通过抑制炎症因子如白细胞介素和提高抗肿瘤坏死因子等控制癫痫发作[10]。

总之，VNS 是一种安全有效的治疗药物药物难治性癫痫的方法，不仅有效减少癫痫发作次数，而且能够改善药物难治性癫痫病人胃肠道不适症状。