大蒜素在腹膜透析相关腹膜纤维化中的研究进展

杨小燕，黄朝晖*

（贵阳市第一人民医院，贵州 贵阳 550002）

腹膜透析（PD）是一种不依赖于血管通路终末期肾脏替代疗法，因其具有较好的保护残肾功能、对机体内环境影响小、更大的个体自由度及早期存活率高、经济有效等优点等优点到了临床的广泛使用。从腹膜透析开展至今，腹膜透析技术在不断改进，但其进展受到了腹膜炎症及腹膜纤维化等因素的制约，多数患者维持性透腹膜透析5年后因腹膜功能衰竭被迫退出治疗。非生物相容性的透析液的持续刺激、反复腹膜透析相关感染是导致腹膜纤维化的主要因素，即纤维化过程本身及炎症，这两个过程常常是双向的，可相互诱导。减少炎症（感染或无菌），最大限度的减少PD纤维化的发展一直受到阻碍，因为这一PD相关病理的免疫学机制仍未完全阐明[1]。现认为，腹膜纤维化是上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质多度积累的结果，肌成纤维细胞的形成是腹膜纤维化发病机制的一个关键步骤，肌成纤维细胞被认为是腹膜EMT的主要有效细胞之一，负责细胞外基质（ECM）合成。EMT受多种生长因子和激素调控，越来越多学者探索从分子水平探索腹膜纤维化的发生机制，寻找防治腹膜纤维化的作用靶点。

大蒜素是大蒜中最具生物活性的化合物之一（Allium sativum）。大蒜素具有广泛的生理活性，包括抗感染、抗氧化、抗高血压、心脏保护、抗炎、抗癌和免疫调节等[2-4]。有研究表明大蒜素可能通过抑制成纤维细胞增殖、纤维细胞因子分泌和ECM合成，在预防组织纤维化方面发挥作用，特别是在肝脏、肺和心脏方面[2-4]。本研究旨在分析大蒜素对腹膜透析相关腹膜纤维化影响及其潜在机制。

1 腹膜透析导致腹膜纤维化发生机制

腹膜（PM）作为超滤和扩散的半透性屏障，由两层组成，即间皮单层和由结缔组织组成的间皮下致密区。腹膜间皮细胞（Peritoneal mesothelial cells，PMCs）是构成腹膜的主要细胞群体，具有维持腹膜结构完整、参与腹腔局部防御、进行跨膜溶质和水转运、修复组织的作用。长期腹膜透析，PD液可以刺激Mcs发生上皮-间质转化（EMT），其特点是细胞紧密连接的解体，间充质标志物和侵袭能力的增加，病理表现为长期腹膜透析的患者最显著的腹膜病理改变为新生血管的形成、胶原的沉积及其导致的间皮下致密层的增厚。较多研究表明，腹膜间皮细胞发生上皮间充质转分化（EMT）与腹膜透析相关腹膜纤维化的启动和进展密切相关，诱导腹膜间皮细胞发生间充质转分化从而导致腹膜纤维化。现普遍认为转化生长因子（TGF-β1）是腹膜纤维化发生发展的关键因子。TGF-β1是被肽链包裹的而失活的形式存在于组织中，当遇到高糖、低PH、葡萄糖降解产物、晚期糖基化终末产物的刺激，包裹的肽链被降解，腹膜间皮细胞开始分泌大量的细胞因子。其中TGF-β1可通过诱导结缔组织生长因子（connective tissue growth factor CTGF）的表达，刺激纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor PAI）的合成，诱导静止的纤维母细胞向肌纤维母细胞转化及诱导腹膜间皮细胞的问叶转分化（epthelial-to-mesenchymal transition EMT）等机制诱导纤维化的发生[5]。TGF-β1的大多数促纤维化作用是通过Smad2/3信号转导，TGF-β/Smad可以解释部分纤维化的机制，但不能解释整个现象[6]。现在越来越多的研究证实TGF-β1信号反应是多样性的，包括配体、受体、Smad和Smad相关作用的转录因子。纤维化的发生机制由核心通路的组合使用决定。TGF-β亦能激活非Smad依赖的信号通路，调节下游的细胞反应。最著名的Smad独立通路包括蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶（EPK），C-junn-末端激酶（JNK）等。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是最重要的信号转导通路之一，广泛存在于细胞中。通过激活细胞外信号-调控激酶1/2（ERK1/2）调控下游信号分子，研究已经发现，化学抑制ERK1/2能够抑制EMT过程通过抑制TGF-β1[6]。这些发现提示磷酸化（p）ERK1/2阻断治疗可能减轻腹膜纤维化。

2 大蒜素防治腹膜纤维化的可能性

大蒜为百合科多年生草本植物，大蒜素是从大蒜中分离出来的主要活性成分，化学名为二烯丙基三硫化物（DATS），作为一种受欢迎的民间药物已经使用了数千年。因其化学性质稳定，不造成环境污染且价格低廉等优点，备受国内外学者的关注，现已大量合成。大蒜素具有多种生物学功能。大蒜素的抗纤维化作用是近年来新发现的药理作用之一。

对不同器官纤维化发展进程中，多个动物试验表明，大蒜素具有调节细胞生长因子等途径抑制纤维化作用。Zhang等证明大蒜素对血管紧张素II诱导的兔动脉平滑肌细胞够抑制成纤维细胞增殖和胶原合成通过调节转化生长因子-β信号通路，以及toll样受体介导的心肌细胞纤维化[7-8]。在大鼠肝纤维化模型中，能够显著抑制星状细胞的分化转移。另外，在一项防治肾小管纤维化的研究中发现，大蒜素能够调节E -钙粘蛋白的表达增加，阻止了α- SMA和波形蛋白的表达,并降低胶原蛋白表达增加，阻断EMT，降低高糖培养HK-2细胞中胶原I的表达水平[6]。大蒜素作为外源性硫化氢的供体，研究发现外源性硫化氢能够逆转EMT在腹膜间皮的细胞通过抑制TGF-β1-smad3信号通路和炎性细胞因子IL-6和MCP-1等的生产[9]。

大蒜素调控TGF-β1的药效及抑制纤维化发生发展的的炎症细胞因子产生揭示了它可能具有下调纤维化发生进程中过表达的下游分子标志物的功能，这些发现提示大蒜素可能在预防组织纤维化中发挥作用。

3 总 结

综上所述，大蒜素在抗纤维化研究进展中，其抗纤维化的作用效果并不局限于肝脏、心脏，对其他器官抗纤维化的作用也得到越来越多的重视。大蒜素调控多种纤维化发生进程中分子标志物的表达，推测其具有防治腹膜透析相关腹膜纤维化的潜力，使其在对抗腹膜纤维化上的应用成为可能，为腹膜透析患者带来了希望。