妊娠诱导镇痛效应的研究进展 *

谭慧玲 丁振东 鄢建勤 杨 勇 李 平

（中南大学湘雅医院1 麻醉科；2 产科；3 中南大学湘雅二医院麻醉科，长沙410078）

疼痛一直是困扰医学界的难题，尤其是如何解决孕妇的分娩疼痛，研究发现孕妇在产时、产后经历的疼痛的持续时间以及严重程度与产后抑郁症的发病率显著相关[1]；另外，患有急、慢性疼痛疾病的孕妇在妊娠期间由于一些镇痛药物对胎儿的不可预估的不良影响从而限制治疗，使得孕妇一直受疼痛困扰，这也会显著增加孕妇产后抑郁症的发生率。疼痛和抑郁常常相互伴随，相互影响[1,2]。因此有效提高孕妇疼痛耐受能力，可以明显降低孕妇产后抑郁症的发病率。所以研发适用于解决孕妇疼痛的新药物和方法是迫切需要的。

妊娠诱导镇痛效应 (pregnancy-induced anal-gesia, PIA) 是指母体在妊娠期间躯体疼痛阈值（机械痛阈、热痛阈以及内脏痛阈）明显增加，从而出现躯体对外界有害刺激引起的疼痛感觉明显下降的现象。各学者陆续分别在动物、人类妊娠模型对该现象进行了证明。这一现象在动物研究中已得到证实[3～6]，但在人类研究中还存在争议，大部分证据还是支持人类妊娠后存在诱导镇痛效应[7～10]。这一生理性镇痛效应对于孕妇来说非常具有保护性意义，同样关于妊娠诱导镇痛效应机制的研究也具有十分重大的意义，如妊娠诱导镇痛效应中的阿片肽机制的研究从最初β-内啡肽介导机制逐步明确到特定阿片受体系统（强啡肽-κ 阿片受体系统和脑啡肽-δ 阿片受体系统）介导机制，并且进一步探究出了内啡肽、强啡肽以及脑啡肽三者分别在妊娠晚期及各产程中各自所发挥镇痛的强弱水平[3,6,11～15]，因此可以根据妊娠诱导镇痛效应的特定阿片肽机制来选择出更符合孕妇生理过程、更合适于孕妇镇痛的阿片类药物。

关于妊娠诱导镇痛效应作用机制的研究，从 1980 年研究至今，仍在不断地更新中。现已发现的作用机制包括：阿片肽介导机制、性激素介导机制、腹部下神经调节机制以及最近发现的 T 细胞介导机制和下调促炎细胞因子。我们可以通过这些已报道的机制途径进一步探讨如何去增强孕妇妊娠期间镇痛效应的强度，这对解决孕妇在妊娠期的疼痛以及分娩疼痛具有重要临床意义。目前，临床上常规治疗疼痛方法还是依赖于阿片类药物，而细胞治疗和基因治疗是未来治疗疼痛的一大趋势，可以通过剖析妊娠诱导镇痛效应的作用机制进一步探索解决孕妇妊娠期间、分娩疼痛的基因治疗方法。现有关妊娠镇痛效应的研究进展在国内外还未有文献对其进行总结，本综述主要通过已有文献对妊娠诱导镇痛效应的报道，对其研究现状及作用机制研究进展进行汇总，并对作用机制之间存在的关系以及如何共同调节妊娠诱导镇痛效应进行讨论。为后续学者对妊娠诱导镇痛效应及其作用机制研究的深入了解提供一些知识背景及基础，并提出对今后妊娠诱导镇痛效应研究方向的展望。

一、母体妊娠诱导镇痛效应现象的研究进展

1.动物妊娠模型

许多动物实验研究显示在妊娠期和分娩期间母体的躯体疼痛耐受能力明显升高。Gintzler[6]最早发现母鼠在妊娠期间疼痛阈值呈现逐渐升高的趋势并在分娩后疼痛阈值出现急剧的下降。随后 Jarvis[16]又报道出家畜母猪在妊娠晚期和分娩期的抗伤害刺激的能力均有明显提高，且在分娩期间达到顶峰，到分娩后明显下降。同时 Rosen 等[3]研究表明以 CFA (complete Freund's adjuvant)模型或坐骨神经分支损伤(spared nerve injury, SNI)模型处理后的孕鼠在妊娠晚期躯体可出现镇痛现象。这一系列动物妊娠实验研究对母体在妊娠早期和分娩期间的痛阈变化有了更为精细的补充，即母体妊娠中晚期及分娩期可诱导出妊娠镇痛效应。

在动物妊娠模型中，测定妊娠镇痛类型及其方法主要包括：躯体的机械痛阈（足部电流刺激或纤维丝机械痛测针刺激撤足潜伏期）、热痛阈（辐射热照或热水浴甩尾潜伏期）以及内脏痛阈（结肠直肠扩张压力阈值）[3,6,17]。这些方法主要是急性伤害性疼痛刺激，许多实验证据也已经证明了妊娠诱导的镇痛效应可以明显减轻急性伤害性刺激对母体造成的疼痛感觉。另外，有学者在动物研究中还发现母体在怀孕期间，其慢性疼痛症状（如神经病理性损伤引起的疼痛）通常也会明显减轻[3,4]。

2.人类妊娠模型

虽然妊娠诱导镇痛现象已在动物模型中得到证实，但在人类妊娠模型研究中还存在争议，其中大部分研究表明人类在妊娠晚期及分娩期间可见母体疼痛耐受力增加[8～10]； Draisci 等[8]通过定量感觉测试 (quantitative sensory testing, QST) 和接触热诱发电位 (contact heat-evoked potentials, CHEPs) 方法联合对女性在妊娠期间相关的镇痛现象进行了一项心理生理和神经生理相结合的综合性研究，结果显示孕妇的疼痛阈值在妊娠期间存在逐渐增加的过程，尤其在妊娠晚期和分娩活动前期最明显。另外临床研究显示对于有慢性疼痛疾病的孕妇，其在妊娠后期疾病引起的疼痛会明显减轻[7,18]。而少部分研究显示人类在妊娠期间并未出现疼痛阈值的增加，或只在母体分娩期间观察到疼痛阈值的变化[19]；根据已报道的研究和结论分析，产生争议的原因可能是临床上实验设计的缺陷：缺乏对照组、不同的疼痛反应评估方法：压力痛阈、热痛阈、冷痛阈、QST和CHEPs、不同疼痛刺激方法以及测量时间点的差异，另外人类个体主观情绪同样也是影响疼痛阈值测量的重要因素。

二、母体妊娠诱导镇痛效应作用机制的研究进展

Gintzler[6]最早发现通过对妊娠母体进行皮下植入阿片受体拮抗剂纳曲酮 (naltrexone) 可明显降低妊娠诱导出现的镇痛效应，进而提出内啡肽系统的激活参与调节妊娠诱导镇痛效应。随后许多学者对人类、动物妊娠诱导镇痛效应的作用机制进行了诸多拓展及探究，现已有文献报道的妊娠诱导镇痛效应的作用机制有：阿片肽机制、性激素调节机制、腹部下神经机制、T 细胞介导机制，另外还有文献报道抑制炎性细胞因子释放也参与其中的调节。

1.阿片肽机制

内源性阿片肽 (endogenous opioid peptides, EOP) 是由机体合成的一类具有阿片样作用的肽类物质，现主要有内啡肽、强啡肽、脑啡肽、孤啡肽和内吗啡肽；阿片受体现在大致可分为μ、δ、κ、σ 四种，每一种受体都有不同亚型，根据其分布的位置还分为中枢和外周阿片受体。阿片肽与阿片受体结合后参与疼痛信息的调控来产生镇痛效应，但是每种内源性阿片肽对不同的阿片受体的亲和力也不同，其中脑啡肽对δ 受体有较强的选择性，强啡肽对κ 受体选择性较强，内啡肽对μ、δ、κ 型受体都具有较强选择性[20]。

Gintzler[6]通过皮下植入纳曲酮药片证明妊娠诱导镇痛效应程度下降，提出β-内啡肽系统的激活参与调节妊娠诱导疼痛效应；Jarvis[16]在母猪妊娠模型进行颈部肌肉注射纳洛酮，母体分娩期诱导的镇痛效应程度降低，其提出内源性阿片肽系统至少部分参与了分娩期间母体镇痛效应的调节；此外，其他一些学者也提出相同的结论[3,15]。其中 Sander[15]、Dawson[21]和Rosen 等[3]进一步通过对妊娠母体进行蛛网膜下腔注射μ 受体选择性拮抗剂 (D-Phe-Cys-Tyr-o-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2, CTAP)、κ 受体选择性拮抗剂 (nor-Bi-naltrophimine, NorBNI)、δ 受体选择性拮抗剂（纳曲吲哚）以及δ1 受体选择性拮抗剂（7-苯亚甲基纳曲酮）、δ2 受体拮抗剂 (naltriben, NTB) 来进一步研究特定的阿片受体类型及亚型参与了调节妊娠诱导镇痛效应的作用机制，实验证据表明阿片δ、κ 受体系统激活均参与妊娠后诱发的镇痛效应的调节，而阿片μ 受体系统并未参与其中。另一方面支持脑啡肽介导镇痛效应的实验证据显示通过蛛网膜下腔注射δ、κ受体激动剂 (U50, 488H) 或脑啡肽酶抑制剂 (SCH32615、 RB101)[11,13]均可增强母体妊娠诱导的镇痛作用。另外Medina研究证实了孕鼠在妊娠晚期脊髓腰椎区域的强啡肽水平明显升高[22]。从这些实验证据可以看出无论是从外周途径还是脊髓中枢途径使用阿片受体拮抗剂都可明显降低甚至抵消母体妊娠诱导的镇痛程度，因此，外周、脊髓阿片受体的激活共同参与调控妊娠诱导母体全身性的镇痛效应。

除了通过外周阻断阿片系统的激活之外，国内各学者通过利用放射免疫法直接对母体在妊娠及分娩期间血浆各种阿片肽的水平进行了测定并对其进行分析：妊娠晚期和第一产程中β-内啡肽的升高与产妇大脑中枢疼痛阈值升高有关，强啡肽在妊娠晚期就开始发挥作用，但主要在第二产程在脊髓水平发挥镇痛效应；而亮-脑啡肽主要产生协同β-内啡肽的镇痛效应[23,24]。

2. 性激素调节机制

在妊娠期间，母体的雌激素、孕激素水平变化对于母体和胎儿是非常重要。已有许多学者证明母鼠在妊娠期间循环内性（雌、孕）激素的变化与母体疼痛阈值有相关性；并且对去势的雌、雄鼠外源性给予17-β-雌二醇和孕酮模拟妊娠 (hormonesimulated pregnancy, HSP) 发现假性妊娠的雌、雄鼠腰椎区域内脊髓强啡肽水平升高并可产生类似于正常孕鼠妊娠诱导镇痛效应[3,25]，这表明雌、孕激素诱导镇痛效应并不针对于特定的性别，而是取决于妊娠期间雌、孕激素变化的趋势。研究显示虽然雌、孕激素诱导镇痛效应并不针对于特定的性别，但其潜在的神经生物学生物基础和调节抗伤害性刺激的机制却不同，实验证据表明在雌鼠体内，雌、孕激素主要是通过激活脊髓κ、δ 受体阿片系统，并与α2 去甲肾上腺素系统协同产生镇痛作用，而去势雄鼠上进行雌、孕激素模拟妊娠所产生的镇痛效应是由于激活脊髓阿片κ、μ 受体系统的结果，与脊髓阿片δ 受体、α2 去甲肾上腺素系统无关[25]。

虽然性激素调控母体妊娠诱导镇痛效应有许多动物实验证据的支持，但其在人类妊娠模型中实验证据不足。最近 Frolich 等[19]的一项前瞻性的队列研究结果不支持性激素参与调节妊娠镇痛效应，实验证据显示雌孕激素虽在妊娠晚期与产后存在明显差异，然而测量相应时段母体的热痛阈值并未发现明显差异。从 Frolich 的实验可看出在人类妊娠模型中妊娠诱导镇痛效应现象的出现是性激素调控机制成立的先决条件，该项研究中检测孕妇疼痛阈值的方法过于单一化。这也反映出在人类研究中检测母体妊娠期间疼痛阈值的变化方法和设计测量时间点等还存在许多不足。

3. 腹部下神经机制

腹部下神经、盆腔内脏神经分别是子宫和子宫颈主要的传入神经，其可通过背根神经节进入脊髓，而腹部下神经末梢分布区域位于脊髓背角板层 I（主要分布特异性伤害感受器神经元：反映疼痛的空间和感觉性质）、V（主要分布非特异性伤害感受器神经元：反映疼痛的强度），这两个板层主要参与快痛的介导，而脊髓背角板层 I、V 是强啡肽主要分布的区域，其中板层 I 又含有丰富的阿片受体[16]。

在妊娠模型或激素模拟妊娠模型中，横断母体子宫或子宫颈主要传入神经会导致母体诱导镇痛效应程度下降，但不能完全阻断该镇痛效应[26]。有研究报道腹部下神经介导母体妊娠诱导镇痛效应，一方面是由于性激素（雌、孕）下调腹部下神经冲动传播阈值，增强其神经活性；另一方面是母体在妊娠及分娩期间，腹部下神经末梢分布区域强啡肽水平升高[22,26]。这些实验证据表明腹部下神经、盆腔内脏神经、脊髓阿片受体系统以及性激素共同调节母体诱导镇痛效应。

4. T 细胞介导机制

T 细胞是我们最熟知的免疫细胞类群，其主要功能是参与介导免疫反应。正常妊娠的维持需要将胎儿对母体的耐受性与母亲对胎儿的免疫反应两者达至平衡，这一生理过程中已被公认与免疫逃逸的肿瘤在机体病理进展过程相似[27]。研究证据显示 T 细胞稳态调节有助于母体妊娠诱导免疫耐受的形成[28]。已有许多学者证明T细胞等免疫细胞参与了各种急、慢性疼痛的调节，局部伤害性刺激或特异性抗原刺激能使 CD4+[29]或调节性[30]T 细胞中合成的内源性阿片肽释放并与感觉神经上的阿片受体结合引起局部镇痛，但若机体免疫系统受抑制时这种镇痛可被阻断，这表明体内内源性阿片肽类介导的镇痛作用依赖于 T 细胞的反应性[29,30]。另外还有研究显示免疫缺陷的母鼠表现出明显较低的疼痛阈值，但将免疫正常母鼠的 CD4+或调节性 T 细胞转移至免疫缺陷母鼠体内，免疫缺陷母鼠的疼痛阈值会恢复至正常[3,29,30]。虽然内源性阿片肽介导镇痛作用依赖于 T 细胞的反应性，但是阿片受体（尤其是δ 受体）同样也可调节 T 细胞的增殖和功能[31]；因此两者之间相互作用，相互影响。

最近 Rosen[3]在这些实验证据的基础上进一步探索了母体 T 细胞缺陷对妊娠期间母鼠诱导镇痛效应是否有影响，其研究证明（T 细胞缺陷）免疫缺陷的母体在妊娠晚期不能诱导镇痛效应，但将正常妊娠晚期母鼠中体内脾脏分离后 CD4+或 CD8+T 细胞腹腔注射转移至体内后，又可重新获得诱导镇痛效应的能力，并且还进一步发现正常母鼠和妊娠晚期母鼠的脊髓和背根神经节上Oprm1 (μ)、Oprd1 (δ)、 Opkm1 (κ) 3 种阿片基因的表达也依赖于T 细胞的存在，其中Oprd1 (δ)阿片基因变化更突出。由此可见，除了内源性阿片肽介导缓解急、慢性疼痛时具有 T 细胞依赖性之外，母体妊娠诱导镇痛中的脊髓阿片肽介导机制同样也具有 T 细胞依赖性。

5. 其他机制

Onodera[4]在研究大鼠坐骨神经压迫的慢性神经病理性疼痛 (chronic constriction injury, CCI)模型上研究发现CCI孕鼠脊髓炎性因子 表达明显下降，神经病理性损伤导致的痛觉过敏程度也明显减弱。从而提出在妊娠这一生理过程可以抑制慢性神经疼痛母鼠脊髓炎性细胞因子 水平从而减轻疼痛。

三、总结和讨论

已有的实验证据表明，大部分实验证据仍是支持母体妊娠诱导镇痛效应现象的存在，且对于母体来说是一种保护性的防御反应，这一生理现象一方面可以用来补充解释在椎管内麻醉中足月产妇所需要的麻醉药量仅为未妊娠妇女的三分之一的现象；另一方面还可帮助指导孕妇疼痛时镇痛药物的选择。其中布托啡诺（κ 受体激动剂）、地佐辛（κ受体激动剂、μ 受体阻断剂）正是符合妊娠妇女诱导镇痛生理机制的镇痛药物，其具有缓解中至重度的疼痛且对呼吸抑制很轻，因此更适用于妊娠妇女的镇痛用药。

此外，文献证据显示妊娠诱导镇痛效应的作用机制十分的复杂，脊髓或外周予以δ、 κ 阿片受体拮抗剂、α2 肾上腺素受体拮抗剂、横断腹部下神经、母体 T 细胞免疫缺陷均可导致镇痛效应被抵消或者锐减，这意味着脊髓、外周阿片肽机制、雌、孕性激素机制、腹部下神经机制及 T 细胞介导机制是共同去调控母体妊娠诱导镇痛效应，无论其中哪一个被阻断或者缺乏，该镇痛效应都会减轻甚至消失。尽管这几种机制虽然表面上相互独立，但它们之间都存在直接或间接的联系。总之，脊髓及外周阿片受体系统激活产生镇痛效应都完全具有 T 细胞依赖性，只要母体 T 细胞缺陷时，性激素、腹部下神经、阿片肽各机制均无法对妊娠镇痛效应进行调控。

四、展望和局限性

正常妊娠这一生理过程中已被公认与免疫逃逸的肿瘤在机体病理进展过程相似，研究证据显示人类绒毛膜促性腺激素、雌激素、孕酮等性激素以及 T 细胞稳态调节均有助于母体妊娠诱导免疫耐受的形成[28]，而同样（雌、孕）性激素、T 细胞也是妊娠诱导镇痛效应的重要作用机制。T 细胞参与介导妊娠诱导镇痛效应这一发现拓开了免疫系统方面调控妊娠诱导镇痛效应新的视野。在妊娠母体中还存在着多种免疫调节通路以及多种镇痛通路，那么母体是否存在某种靶基因或靶蛋白对 T 细胞、阿片肽或炎症因子调节进一步介导妊娠诱导镇痛效应值得进一步探究，这对于后期临床治疗妊娠妇女急、慢性疼痛疾病以及分娩镇痛提供新的镇痛基因靶点和方法具有重要意义。从现有母体妊娠诱导镇痛效应的研究报道，最大的研究不足在于人类妊娠研究，因为妊娠诱导镇痛效应的观点在人类妊娠研究还存在着争议，造成这一分歧主要原因包括：①具有完整妊娠周期的临床研究较少，大部分只对妊娠晚期及产后1～2 天疼痛阈值的检测，而且有些研究还缺乏对照组设立。②不同临床研究中使用的疼痛反应评估法不同、疼痛刺激方法不同、测量点不同，疼痛阈值测量缺乏一致性、综合性；③人类主观情绪对测量结果的影响。因此妊娠诱导镇痛效应现象在人类研究中还需要进一步的完善和补充。