中药及中药复方治疗肥胖的作用靶点探析*

李天星，李竹青，方旖旎，闫 圣，张潞潞，张秀平，李玲孺

（北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院，北京 100029）

肥胖是由于摄入能量大于消耗能量导致脂肪异常堆积的一种代谢性疾病，与遗传、免疫、情绪、环境、内分泌等多种因素有关[1]。根据中国卫生部肥胖问题工作组推荐的标准——《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[2]：24≤体重指数（BMI）＜28 诊断为超质量，BMI≥28诊断为肥胖。超质量和肥胖对健康的影响一直被广泛讨论，研究显示，当BMI>23时将会存在健康风险，尤其在心血管疾病、肿瘤、糖尿病、骨关节炎和慢性肾病方面，已经成为中等收入国家公共卫生面临的主要挑战[3]。单纯性肥胖的病因及发病机制尚不完全清楚，目前治疗肥胖的手段主要有生活方式干预、药物治疗及手术治疗。生活方式干预虽然安全，但对于肥胖患者来说仅仅改变生活方式并不能起到明显的减肥效果。目前市场上的减肥药有两大类，胰脂肪酶抑制剂和作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，治疗措施虽有效，但是存在许多不良反应，不能确定其安全性[4]。减质量手术的创伤性较大，实施条件苛刻，仅建议BMI≥35，同时患有2型糖尿病，且经改变生活方式和药物治疗难以控制血糖的重度肥胖患者选择该方式[5]。因此寻找安全有效的中医药治疗方法已成为当前研究的热点，但中医药治疗肥胖的作用机制尚不明确。本文以中药及中药复方治疗肥胖的作用靶点为主要线索，阐述中药及中药复方治疗肥胖的理论基础，旨在进一步为中医药治疗肥胖及新药研发提供线索。

1 肥胖的发病机制

肥胖是一种多因素参与的代谢性疾病，是由机体的能量代谢失衡所引起的，多余的能量以脂肪的形式储存于体内，脂肪细胞增多及单个脂肪细胞体积增大，均可导致肥胖。前体脂肪细胞在一系列转录因子的激活与表达的促使下分化为成熟脂肪细胞，从而增加了脂肪细胞的数量，而其中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、CCAAT 增强子结合蛋白α（C/EBPα）是转录因子网络的中心，在调节脂肪的合成和脂肪细胞的分化过程中起着重要的作用[6]。人体的能量来源于饮食，然而下丘脑是控制摄食行为和能量消耗的关键部位，下丘脑各神经区域接受、整合、发放信号相互配合，共同调整机体行为，达到维持能量稳态的作用。而当能量稳态被破坏，进食热量超过消耗所需能量时，除以肝糖原、肌糖原的形式储存外，几乎完全转化为三酰甘油（TG），储存在脂肪细胞中，脂肪细胞内不断蓄积TG而使细胞体积增大，必然导致肥胖[7]。哺乳动物体内一般存在两种脂肪组织，分别为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。WAT细胞含有单个大脂滴和少量线粒体。相反，BAT细胞脂滴小，含有大量发育良好的线粒体，WAT储备能量，将多余能量以TG的形式储存在WAT细胞内，因此，WAT含量显著增多是肥胖患者的主要特征之一。此外，WAT还作为内分泌器官分泌多种脂肪细胞因子，作用于效应器官来调节机体的能量代谢。而BAT是产热组织，主要功能是消耗能量[8-9]。若产热调节失衡，也会导致肥胖的发生。肥胖的发生与遗传有关，亲代小鼠的自发基因突变造成的肥胖和糖尿病可遗传给子代，肥胖基因（ob）的表达产物瘦素（Leptin）在脂肪组织中特异性表达，Leptin缺乏的小鼠会表现为肥胖、饮食过多、高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗、体温过低、不育[10]。Leptin是一种多靶器官，多功能分泌激素蛋白，多由WAT细胞分泌，它可以同时作用于下丘脑和外周组织，减少能量摄入并促进能量的消耗，然而大多数肥胖患者和啮齿动物血液中具有非常高的Leptin浓度，却无法被机体利用，作用于特定的受体发挥其抑制食欲、促进能量代谢的作用，这种现象被称为Leptin抵抗，因此，Leptin抵抗是肥胖发生的一个重要危险因素[7]。伴随着肥胖发生，脂肪细胞分泌多种脂肪因子和炎性细胞因子，与先天免疫细胞特别是巨噬细胞募集与浸润，导致脂肪组织中慢性炎症的发生和发展，所以肥胖又被看作是一种全身性慢性低度炎症状态，引起机体胰岛素抵抗，影响血管内皮功能，与代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病的发生密切相关[11]。

2 中药及中药复方治疗肥胖的作用靶点

近年来，中药及中药复方在肥胖的治疗方面显示出良好的前景，并且研究已不仅局限于临床观察，对作用靶点及机制的研究也已有一定进展。现结合近10年的报道文献，从脂肪组织形成和代谢的关键因子角度，将其归纳如下。

2.1 PPAR-γ PPAR-γ属于核受体超家族配体依赖的转录因子，被特定的配体激活后，特异性识别其靶基因启动子区域的作用元件发挥转录调控功能。在脂肪细胞中，PPAR-γ可以转录调控糖代谢相关基因表达并促进TG的积累。在小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和3T3-L1细胞中敲除PPAR-γ基因导致其成脂分化能力丧失，而缺乏PPAR-γ基因的嵌合体小鼠胚胎不能形成脂肪组织，体内外的研究证实了PPAR-γ的表达是脂肪组织形成的必要条件[12]。PPAR-γ在调节成熟脂肪细胞的脂质代谢中也发挥了重要的作用，PPAR-γ是抗糖尿病药物噻唑烷二酮（TZD）的高亲和力激动剂配体，PPAR-γ被激活后可促进游离及其他组织脂肪酸被脂肪细胞吸收，减少其他部位，如肝脏和骨骼肌的异位脂肪沉积。经TZD治疗后由于脂肪生成增加和脂肪酸进入脂肪组织的净通量增加导致部分体质量增加[13]。PPAR-γ调节脂肪细胞分化，参与脂质代谢，是临床治疗肥胖的关键靶点之一。李永华等[14]、马建等[15]选用“清胃热，利湿浊”的佩连麻黄方（黄连、佩兰和麻黄）治疗单纯性肥胖，能明显降低患者体质量、腰臀比、BMI以及血液总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）。后期动物实验显示，较对照组，佩连麻黄方组的脂肪细胞体积减小，肝脏组织中脂滴数目减少，PPAR-γ、固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达有所下降，且呈剂量依赖性，表明佩连麻黄方通过抑制PPAR-γ、SREBP-1c表达调节脂代谢，减少大鼠体内脂肪合成。李毛毛等[16]应用荷叶水提取物对肥胖大鼠进行4周的灌胃治疗，结果显示，荷叶水提取物中剂量组和高剂量组大鼠的血脂水平和体质量均显著下降，脂肪组织Leptin mRNA表达均下调，中剂量组大鼠脂肪组织PPAR-γ的表达下调且PPAR-γ的mRNA水平下降，高剂量组未提及，推测荷叶水提取物对实验大鼠的减肥效果可能与其作用于PPAR-γ、Leptin的表达有关。吴雯等[17]应用桑叶提取物对食源性肥胖大鼠连续灌胃13周，结果显示，与模型组相比，桑叶提取物两个剂量组大鼠脂肪组织磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶 α（p-AMPKα）（p-AMPKα）表达均升高（P＜0.01）、C/EBPα、PPAR-γ表达均明显下降（P＜0.01）。其睾周脂肪细胞体积有不同程度的减小（P＜0.01），细胞形态改善，提示其作用机制可能是通过升高脂肪组织中 p-AMPKα，降低 PPAR-γ、C/EBPα 及脂蛋白脂酶（LPL）等脂肪细胞关键转录因子的表达，抑制脂肪细胞的分化，缩小脂肪细胞，从而减少脂肪的聚集达到减肥的效果。

2.2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） AMPK是普遍存在于真核细胞中的能量感受器，能够维持机体能量代谢稳态，调节能量代谢。饥饿、寒冷、运动、Leptin、脂联素等因素引发机体的代谢应激反应，从而增加体内二磷酸腺苷（ADP）∶三磷酸腺苷（ATP）和磷酸腺苷（AMP）∶ATP 的比率，将会激活 AMPK[18]。在脂肪细胞中，AMPK活化带动下游乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活化，同时也抑制SREBP-1c、脂肪酸合成酶（FAS）转录表达，从而抑制脂肪酸、胆固醇（CHO）的合成[19]。下丘脑AMPK作为重要信号分子，整合营养和激素信号，调节摄食行为和能量代谢[20]。其中Leptin可抑制下丘脑AMPK的活性，下调弓状核神经肽Y（NPY）的表达，导致中枢性的食欲抑制，从而使食物摄入减少，能量消耗增加[21]。吴斌等[22]应用益气、养阴、活血的丹蛭降糖胶囊（DJC，由太子参、生地、菟丝子、牡丹皮、水蛭等中药组成）治疗肥胖慢性肾病大鼠模型，在8周的药物灌胃治疗后，与对照组相比，经DJC治疗后的大鼠血脂、尿酸、肌酐、尿素氮和肾内脂质沉积明显降低，肾脏组织p-AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）蛋白表达明显升高，PPAR-γ的蛋白水平明显降低（P<0.05或P<0.01），提示DJC能通过激活AMPK，进而活化下游脂肪分解基因PPAR-α的表达，抑制脂肪生成基因PPAR-γ、SREBP-1c的表达，并有一定的剂量效应。黄链莎等[23]采用芹菜素连续灌胃4周治疗肥胖型db/db小鼠的脂肪代谢紊乱，结果显示，与模型组比较，芹菜素治疗组小鼠的体质量、空腹血糖（FBG）、CHO、TG、游离脂肪酸（FFA）水平均明显下降，脂肪细胞体积减小，脂肪组织p-AMPKα水平提高，同时SREBP-1c、FAS mRNA表达水平显著下调，提示芹菜素可以改善脂肪代谢紊乱，减小细胞体积，其机制是通过调控脂肪组织AMPK信号通路关键分子的表达抑制脂肪酸代谢。孙乐等[24]应用苦丁茶提取物粗壮女贞总苷（CNTG）治疗食源性肥胖黄金地鼠，在连续灌胃4周后，与模型组相比，CNTG高剂量组血清LDL-C、TC和TG水平明显下降（P<0.05或P<0.01）、肝脏中AMPK-α和肝激酶B1（LKB1）的表达升高（P＜0.05）。该研究提示CNTG能促进地鼠肝脏中LKB1磷酸化从而激活AMPK，降低血液及肝脏中中TC、TG含量，改善脂肪代谢，起到减脂效果。

2.3 Leptin Leptin是由ob基因编码的一种蛋白质，主要由脂肪细胞分泌，在胎盘、肌肉、胃肠也存在分泌Leptin的细胞[25]。Leptin通过血脑屏障与下丘脑受体结合，调节下丘脑多个区域的神经元活动，包括弓状核（ARC）、腹内侧下丘脑（VMH）和下丘脑室旁（PVH），减少摄食，改变自主神经活动，增加能量消耗，进而减少体内的能量储备，从而达到减肥目的。除了大脑，Leptin还直接作用于多种外周组织，包括胰岛、脂肪组织、骨骼肌和肝脏[26]。Leptin的外周作用包括调节糖代谢的平衡、促进脂肪分解和抑制脂肪合成、参与造血及免疫功能的调节、促进生长等[27]。人体中Leptin的缺乏会导致肥胖[28]，但是由于Leptin抵抗现象的存在，即使机体血液中Leptin浓度很高，却无法被大脑识别发挥作用[29]，而发生Leptin抵抗的机制可能是血脑屏障受阻，Leptin无法进入下丘脑，下丘脑瘦素受体（LepR）缺陷，Leptin信号转导通路缺陷，如蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）/信号转导和转录活化因子 3（STAT3）信号通路，下丘脑Leptin作用的靶神经元的缺陷可能也会导致Leptin抵抗的发生[30]。所以调节机体Leptin水平，改善Leptin抵抗，可以作为治疗肥胖的1个关键靶点。吴赛[31]应用加味半夏白术天麻汤（半夏9 g，白术 18 g，天麻 6 g，陈皮 6 g，钩藤 15 g，茯苓18 g，泽泻30 g，甘草3 g）治疗肥胖性高血压大鼠模型，结果显示，与模型组比较，高剂量治疗组的大鼠血清Leptin水平显著下降（P＜0.05），下丘脑LepR分布密度显著上升（P＜0.05），下丘脑中JAK2和STAT3的蛋白表达较高，JAK2/STAT3信号通路最重要的负反馈调节因子细胞因子信号转导抑制因子-3（SOCS-3）的表达较低，提示加味白术天麻汤通过降低外周血Leptin水平，激活JAK2/STAT3信号通路，改善Leptin抵抗，治疗肥胖。李晓等[32]应用并比较运脾组（苍术、厚朴）、升清组（柴胡、枳实）和补气健脾组（黄芪）这3组不同的中药探讨其对食源性肥胖大鼠的减质量效果与其内在机制，结果显示，3组中药干预后均能降低肥胖大鼠血清中NPY以及Leptin含量，运脾组和黄芪组对SOCS-3的生成具有一定的抑制作用。其中，黄芪在降低NPY、SOCS-3的生成、降低Leptin方面显著优于其他干预组，提示黄芪能够通过改善胰岛素抵抗，降低体质量。陈愉等[33]应用复方大黄制剂（以大黄为主的中药复方制剂）灌胃1个月治疗肥胖大鼠，并检测大鼠脂肪组织的Leptin以及C/EBPα mRNA的表达水平，C/EBPα可以通过结合ob基因，在转录水平提高Leptin的表达，使肥胖个体的Leptin抵抗更加严重。结果表明，用药后肥胖大鼠的Leptin和C/EBPα mRNA表达水平同时降低。该研究提示：复方大黄制剂发挥减肥作用是由于C/EBPα mRNA表达降低继发脂肪细胞Leptin表达降低。

2.4 解偶联蛋白-1（UCP1） UCP1是成熟棕色脂肪细胞的特异性标志，也是白色脂肪棕色化或米色脂肪激活的主要表现。BAT消耗能量和产热是通过UCP1完成的，UCP1是一种线粒体膜蛋白，通过跨膜运输质子，减少ATP的合成，实现非颤抖性产热，促进负能量平衡[34]。在冷暴露、运动刺激、β3肾上腺素受体激动剂或甲状腺激素作用下，WAT中UCP1阳性脂肪细胞数量会明显增加[35]，虽然这些细胞具有棕色脂肪细胞的特性，但两者起源于不同的细胞系，因此这些UCP1阳性脂肪细胞区别于经典的棕色脂肪细胞，被称作米色脂肪细胞，所以成人BAT的激活实际指的是WAT的棕色化[9]。BAT脂肪细胞和米色脂肪细胞均可以增加能量消耗，但在成年人体内仅在颈部、锁骨上部和脊柱旁侧存在极少量棕色脂肪，而且随着年龄的增长，BAT会逐渐减少，激活BAT产热几乎是一个不能完成的难题。而米色脂肪可被某些因素诱导，产生高水平的UCP1，进而消耗能量，其效率与BAT细胞几乎一样，所以说米色脂肪是人体的主要产热脂肪。因此增加UCP1阳性脂肪细胞数量，即米色脂肪细胞是治疗肥胖的重要靶点。刘志君等[36]应用复合平肥茶（山楂、荷叶、泽泻各6 g，茯苓12 g）灌胃治疗单纯性肥胖大鼠，结果显示，复方平肥茶组大鼠体质量、血脂、血糖降低，肾周脂肪组织UCP1 mRNA表达明显增加。结果提示，复方平肥茶可以诱导WAT棕色化，维护了大鼠的糖脂代谢平衡。冯博等[37]利用健脾调肝饮（生黄芪30 g，柴胡 15 g，茯苓 15 g，白芍 15 g，薏苡仁 15 g，丹参 15 g，佩兰 15 g，决明子 15 g，泽泻 12 g，大黄6 g，山楂12 g）灌胃10周治疗单纯性肥胖小鼠。结果显示，相较于肥胖组小鼠，中药组小鼠体质量明显降低，中药组小鼠自主活动度及核心体温较正常组、肥胖组小鼠全天均有所提高，中药组小鼠较肥胖组WAT UCP1 mRNA表达、UCP1蛋白水平均显著增高（P＜0.01）。结果提示，健脾调肝饮可有效增高小鼠WAT棕色化程度，并可能进一步通过WAT棕色化产热机制，提高肥胖小鼠自主活动度及核心体温，增加基础能量消耗，提高基础代谢率，从而达到减质量的治疗效果。左加成[38]利用降糖消渴颗粒（葛根、人参、山茱萸、山药等10味药材）治疗肥胖小鼠，并进一步探讨其益气温阳组分减肥降糖的可能机制。结果显示，降糖消渴颗粒组较模型组体质量下降，摄食量减少，体脂及FFA水平下降，WAT、BAT内脂肪细胞体积均变小，脂滴含量明显减少，多腔的米色脂肪细胞増多，WAT内UCP1蛋白水平明显增高（P＜0.05），而其益气温阳组分人参皂苷Rbl、人参皂苷Rg3、肉桂醛发挥与复方相似的作用，其中以肉桂醛的作用最为明显。结果提示，降糖消渴颗粒上调脂肪组织中UCP-1的表达，促进WAT棕色化，增加产热，改善肥胖。

此外，中药及中药复方治疗肥胖的作用靶点还有纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、脂联素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等脂肪细胞因子、NPY、胰脂酶、肠道菌群[39-40]等，中医药治疗肥胖具有多组分、多靶点、多途径、协同作用的特点，基于中药及中药复方寻找新靶点进行肥胖治疗药物研究和开发的潜力巨大，值得关注。上述研究表明，PPAR-γ、AMPK、Leptin 等与细胞的形成和代谢有关的关键分子可能为中药复方治疗肥胖的作用靶点。

3 讨论与展望

目前临床及动物实验研究均表明中药及中药复方治疗肥胖具有良好效果。中药及中药复方治疗肥胖确切的作用机制尚不明确，本文对既往中药及中药复方治疗肥胖的分子机制研究进行综述，探讨中药及中药复方可能的作用靶点，一方面，为中药及中药复方治疗肥胖提供理论依据。另外，对于进一步阐明肥胖的发病机制和寻找有效的治疗靶点有重要意义。在此研究基础上，网络药理学的研究显得至关重要，通过构建“疾病-表型-基因-药物”的多层次网络，从整体的角度去探索药物与疾病间的关联性，发现药物靶标，明确中医药的药效机制，从而建立科学评价体系，架起中医药现代化的桥梁。再者，目前探讨中药及中药复方治疗肥胖的机制研究大多选择动物模型，动物模型仍具有一定的局限性，在实际研究中无法完全代表人体肥胖表型。因此，肥胖的机制研究及治疗任重而道远，还有大量基础与转化医学工作需要共同努力。