儿童肿瘤疾病相关营养不良的评估进展

孙 超，吴 缤，陈璐璐，潘 江，支文贤，唐汝泽，朱巧灵，朱国际，黄顺根

（苏州大学附属儿童医院1.普外科；2.新生儿科；3.感染科，江苏 苏州 215003）

营养不良指能量、蛋白质或其他营养物质缺乏或过量引起机体发生异常变化的一种营养状态，是癌症患儿的常见并发症，研究表明8%～40%的癌症患儿出现不同程度的营养不良[1-2]。同时营养不良是导致癌症患儿预后不良最重要的因素之一，在白血病患儿治疗期间，合并营养不良的患儿的预后更差。因此癌症患儿诊治期间的营养不良越来越受到重视。

1 营养不良的定义

儿童肿瘤和成人肿瘤的区别之一，就是儿童肿瘤治疗期间不仅需要改善患儿的营养状况，还要考虑儿童的生长发育，因此美国肠内肠外营养协会（ASPEN）工作组将儿童营养不良定义为“营养需求和摄入量之间的不平衡，导致能量、蛋白质或微量营养素累积不足，可能对生长发育和其他相关结果产生负面影响”。这包含5个重要的方面：人体测量变量、生长发育、慢性营养不良、营养不良的病因（包括营养不平衡的机制）和营养不良对功能状态的影响[3]。营养不良不仅影响肿瘤患儿的预后和生长发育，在肿瘤的放、化疗期间，营养不良改变机体构成，引发药代动力学改变，严重的可加重化疗药物毒性问题。此外营养不良还与放、化疗期间感染率增加有关。

2 营养不良的评估

营养不良的诊断缺乏统一的标准，尤其是早期营养不良的诊断往往非常困难。传统的营养评估方法包括：人体测量、血生化指标、临床检查和饮食史。人体测量，包括身长（0～24 个月）、身高（大于24 个月），体重、体重增长速度、头围、中上臂周长（mid-upper arm circumference,MUAC）、肱三头肌皮褶厚度，还有一些补充的检查指标，如膝高、臂长、胫骨长度等，通过这些数值可以进一步得出z值。相关指标，如MUAC、体质指数（BMI）的z值可以查阅WHO网站或者利用Peditool.org得出。目前WHO推荐测量身高、体重及BMI值，相关测得值再置入WHO生长曲线或者数据表中，得出对应的年龄别身高（height for age,HFA）、年龄别体重（weight for age, WFA）、理想体重比（weight for height, WFH）、年龄别体质指数（BMI for age, BMI/A），年龄别中上臂周长（MUAC for age, MUAC/A）百分数或者z值，可根据z值来确定患儿是否存在发育迟缓和营养不良。z值是指在一组符合正态分布的数据的标准差，z值为－1～－1.99评估为轻度，－2～－2.99评估为中度，≤－3评估为重度。在生长发育的比较中，z值相较于传统的利用生长曲线，具有诸多优势，1.可根据z值大小来比较不同年龄、不同性别的研究人群；2.正态分布曲线的两端，越接近原点，往往纵坐标（百分比）越难以比较，z值可对这些使用百分数无法比较的极值进行量化比较。这意味着对于严重营养不良的患儿，轻微的营养改善即可以通过z值的变化反应出来。各种营养评估的方法总结如下。

2.1 人体测量

2.1.1 BMI：BMI是2 岁以上患儿目前最常用的测量方法之一。WHO将BMI＜5%定义为营养不良。依此标准，Gürlek等[4]对45 例实体肿瘤患儿检测发现，在治疗的第一个月内，BMI可鉴别其中的15 例患儿存在营养不良（33%），在治疗第三个月和第六个月时，可分别鉴别11 例（24%）和6 例（13%）。而Garófolo等[5]在127 例肿瘤患儿的研究发现，BMI在治疗的第一个月诊断率仅为18.9%。类似的，Tazi等[6]研究也证实了BMI的诊断率相较于MUAC的诊断率更低。同时，Brinksma等[7]研究发现BMI在诊断实体肿瘤患儿是否存在营养不良时，第一个月BMI值会下降，在随后的3 个月内BMI值会回升，甚至恢复至正常，这主要归因于高强度治疗期间，患儿可能出现生长发育迟缓，随着身高停止增长，导致BMI比值回升甚至正常，这说明BMI在实体肿瘤患儿的诊断中往往存在偏差。此外，实体肿瘤患儿往往因肿瘤质量巨大，肿瘤切除前后对整体体重的影响较大，或者化疗前后瘤体缩小明显，基于比值测量的BMI值很容易受到体重的影响。也有研究基于年龄的BMI比值（BMI/A）, 其z值可以反映营养不良。BMI/A的z值升高，提示肥胖型体质；－1～－1.9提示轻度营养不良，－2～－2.9提示中度营养不良，＜－3提示重度营养不良。同时降低的BMI z值则反映低肌肉或瘦弱体型。

2.1.2 WFH：即患儿体重与同等身高的健康儿童的体重比值，也称为理想身体体重（ideal body weight），作为诊断小儿营养不良的指标，能够早期发现患儿处于营养不良状态。WFH＜90%提示营养不良。Gürlek Gökçebay等[4]比较了45 例实体肿瘤患儿在治疗第一、三、六个月时，WFH诊断率分别为47%、24%和18%，较BMI的33%（第一个月）有明显的提高（P值为0.003），这提示WFH对急性营养不良的诊断具有独特优势。Wieringa等[8]通过筛查4 381 例儿童，同样证实了相较于MUAC，WFH z值能够诊断出更多的营养不良儿童。这里需要注意的是，WFH比值的参照是正常人群的体重，这里的正常人群体重是依据大容量样本测算的平均值，该样本本身可能纳入了少量的可能本身就存在营养不良的儿童。这可能导致数据的不准确。其次WFH同时依赖于精确测量，稍有误差都可能会显著改变结果，有时需要两人同时进行测量，以避免测量误差。同时需要谨慎评估身高或身长，因为WFH是比值关系，高瘦或者矮胖的患儿均易致误诊。WFH z值不能较好地反映身体的组成成分的变化情况。有研究证实WFH z值的降低程度可以提示营养不良和发育迟缓[9]，有研究以WFH z值的降低程度来划分营养不良严重程度，降低1 分以内考虑轻度营养不良，降低2 分，考虑中度营养不良，降低3 分考虑为重度营养不良。这种以z值前后的变化量来评价营养不良，适用的年龄最低可到1 个月大的患儿。但是是否按照1分值来作为严重程度的阈值，仍然需要进一步验证。

2.1.3 MUAC：即测量儿童中上臂周长，适用于6～60 个月的儿童营养监测，对于大于5 岁的儿童也同样适合，是公认的反映营养不良的较好指标[10]。研究证明腹腔占位患儿的MUAC变化较其他部位肿瘤患儿更显著，因而尤其适用于腹腔内实体肿瘤患儿的营养监测。国际儿童肿瘤协会（international society of pediatric oncology, SIOP）推荐6～60 个月的患儿监测MUAC变化，小于12.5 cm考虑急性营养不良，小于11.0 cm考虑严重的急性营养不良。若年龄大于5 岁的肿瘤患儿，MUAC小于5%，或者MUAC基于年龄或性别的z值＜－2则提示营养不良[11]。Garófolo等[5]报告了127 例肿瘤患儿在第一个月治疗期间，利用WFH和BMI诊断营养不良的诊断率为18.9%，而MUAC的诊断率可以提高至35.4%。Viani等[12]报告1 例6 岁腹腔巨大占位的肿瘤患儿，在对其营养评估时，发现体重18.5 kg，身高119 cm，BMI/A z值为－1.67，但是该患儿的MUAC测得值为105 cm（z值＜－3）。根据该患儿的实际测算，尽管BMI提示患儿存在轻度营养不良风险，但是依据MUAC诊断标准却可以判断该患儿存在重度的营养不良。这提示对于腹腔占位的患儿，往往瘤体质量巨大，MUAC更加适合监测营养状态，并能更有效地反映患儿的营养状况。MUAC与BMI相关联，亦能反映身体构成，因此WHO建议MUAC在全球推广[13]。MUAC独特的优势在于其经济、简便、易于推广，临床医生经过培训即可以操作，且柔性标尺即可以精确到0.1 cm。MUAC的不足之处在于对严重营养不良合并发育迟缓的患儿，其诊断价值一般。Bouma等[14]认为对严重营养不良的患儿，如果体重有所增加，但实际上仍发育迟缓，MUAC并不能有效地反映出发育迟缓。

2.1.4 HFA：HFA相较于MUAC，被认为能够更好地鉴定早期发育迟缓，根据HFA z 值，当≤－2时诊断为发育迟缓，≤－3时为严重的营养不良，－2～－2.99认为是中度营养不良。HFA有助于指导临床及时干预发育迟缓，尤其是对2 岁以内的患儿，对儿童的早期认知和运动功能发育有益。具体z值的阈值仍需要大样本来探讨[15]。

2.1.5 日常饮食摄入量（percentage dietary intake）：日常饮食摄入量，可以作为轻度营养不良较好的补充指标，Bouma等[14]认为：如果儿童的WFH z值或者MUAC z值介于－1至－1.99之间，但该患儿的日常摄入量较前无明显改变，且无其他营养不良体征，那么可以考虑无营养不良。因此如果WFH或者MUAC z值介于－1至－1.99之间，在考虑轻度营养不良之前，最好额外加用一项指标，比如食纳差、体重减轻、存在基础疾病或生长发育缓慢等。再诊断营养不良，可能更加准确，避免将一部分正常的身体消瘦的儿童误诊为轻度营养不良。实际上，正常人群中，发育正常但体型消瘦的儿童可能占整个健康儿童群体的13.6%[5]。

2.1.6 握力（grip strength）：握力检查被认为能够很好地反映儿童的营养状况，握力检查简单易行、结果稳定可靠，尤其是对肥胖患儿[16]，其可以通过握力大小来反映机体内实际肌肉组织的比例和功能。因而受到研究者的重视，但也存在一定主观性和配合的问题，需要引导和教育的支持，且目前此方面研究偏少，NHANES data是少有的公认的握力参考数据库之一，目前可供研究者使用[17]。

2.1.7 体重增长速度（percent weight gain velocity）和体重损失量（percentage weight loss）：体重增长速度，其适用于2 岁以内患儿，规定少于75%的预定标准体重增量为轻度营养不良，少于50%的预定标准体重增量为中度营养不良，少于25%的预定标准体重增量为重度营养不良[18]。体重损失量，适用于2～20 岁病人，体重减轻5%左右视为轻度营养不良，体重减轻7.5%左右视为中度营养不良，体重减轻10%左右视为重度营养不良[18]。体重损失量与体重增长速度可以作为对营养不良诊断的辅助指标，正如前文所说，对怀疑营养不良，或考虑轻度营养不良的儿童，应进一步结合这些辅助指标，来确定是否真实存在营养不良。

2.2 机体构成的检测 癌症治疗影响能量代谢，改变机体内肌肉和脂肪的比例，测量脂肪含量的方法包括MUAC、双能X线吸收仪（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）、生物电阻抗分析以及CT等检查[19]。生物电阻抗分析利用电流通过机体内水、脂肪组织及非脂肪组织而改变电流的大小来反映营养状况，具有易操作、可床边施行、迅速、简便、无辐射等优点，但是准确性一般，且不适用于肥胖患儿[20]。DXA可以准确地测量机体内脂肪含量、肌肉组织及骨质情况，相对于CT而言，其辐射较低，亦可以直观反映机体构成，价格也更加便宜，因而在国外被广泛运用，但其准确性不及CT或MRI。

2.3 生化指标 生化指标可以反映机体的蛋白质水平（白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、肌酐）、器官功能（尿素、肝功能酶谱）、骨质（钙水平、维生素D、镁水平）及炎症反应（CRP）等[21]。肝肾功能中白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白及肌酐反映机体内蛋白质生成情况。例如，白蛋白小于32 g/L，可以反映营养状况，但易受炎症反应及肝功能影响。一项对40 例低白蛋白的肿瘤患儿的研究发现，低白蛋白可以预测营养不良，尽管这些患儿并没有明显的体重减轻[22]。另有一项研究，对1 500例确诊肿瘤的儿童，低白蛋白和MUAC结合在一起共同诊断营养不良的准确性由45%升至59%[23]。Elhasid等[24]监测50 例实体肿瘤患儿，发现只有2.7%患儿表现为低蛋白血症，但是有36%的患儿的前白蛋白水平明显下降，这提示前白蛋白对实体肿瘤患儿的营养不良具有重要意义。而Gürlek Gökçebay等[4]对45 例新诊断肿瘤的患儿研究，发现在第一个月、第三个月和第六个月，所有45 例肿瘤患儿均出现前白蛋白水平低于正常值，但是这并不能直接确定营养不良，此外在营养不良患儿中，他们第三个月时前白蛋白和第六个月时的白蛋白水平有明显下降。这些指标被认为与炎症有关，而非营养状况改变有关，多数学者目前已认识到白蛋白、前白蛋白在诊断营养不良方面并不具备较好的敏感性和特异性[25-26]。

2.4 营养评估量表 为了更好地诊断营养不良，Bouma等[27]提出密西根营养不良诊断工具（MTool），以帮助诊断营养不良。核心的观念是，营养不良的诊断不能依赖于单一指标，应多指标共同监测营养状态，确定是否营养不良的标准应该选取诊断最严重的指标。同时该方法还建议综合考虑患儿的营养不良，包括体重的变化、日常饮食的改变等。Murphy等[28]提出了小儿肿瘤营养筛查工具（SCAN），被认为是一种简单、快速的方法，通过询问6个问题（1.患儿知否有高危癌症？1 分；2.患儿目前是否正在接受化疗治疗？1 分；3.患儿最近是否存在胃肠道有关的症状？2 分；4.过去一周患儿的经口摄入量是否不足？2 分；5.患儿过去一个月是否有体重减轻？2 分；6.患儿是否存在营养不良的迹象，如消瘦、水肿、皮肤干燥、微量营养素缺乏等？2 分），并对这六个问题进行评分和汇总，大于3 分作为营养不良的诊断阈值时，诊断癌症患儿营养不良的敏感性为100%，特异性为39%，准确性为0.90。该方法具有敏感性高的特点，在营养不良早期即可诊断，为尽早干预营养不良提供诊断依据。

3 展望

随着人们对营养不良认识的逐渐深入，恶性肿瘤患儿的营养不良与炎症感染、免疫耐受、化疗药物反应、生长发育及肿瘤预后的关系也愈发受到重视。根据现有研究结果，癌症患儿的营养不良，尤其是发病及治疗早期的诊断和评估仍有争议，仍缺乏大规模临床数据和多中心前瞻性研究的支持。未来在广大医务工作者的不懈努力下，有望尽快规范营养不良的定义和评估标准，进一步明确各种评估手段在不同人群中的诊断价值，促进制定新型儿童癌症诊疗策略，从而进一步改善癌症患儿的远期预后和生存质量。