右美托咪定对开腹肝切除术患者血清炎性因子的影响

张小宁，赵 媛，刘景诗，刘永平，邹冰玉

（湖南师范大学附属第一医院，长沙 410016）

肝门阻断（Pringle Maneuver）法是肝切除术中常用的可减少出血的方法，它在为术者提供干净清晰的手术视野的同时，会造成肝脏的缺血再灌注损伤（Ischemia reperfusion injury），从而造成肝功能障碍和全身炎症反应，影响手术治疗效果。减轻肝脏缺血再灌注损伤已成为肝叶切除术围术期管理的重点。多项研究发现，右美托咪定（Dexmedetomidine）可以通过降低交感神经节纤维神经递质的释放减少相关炎性因子的产生，并抑制氧化应激，减轻再灌注损伤从而达到保护器官功能的作用。本研究通过观察肝切除术患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）浓度的变化，分析右美托咪定对其变化的影响，旨在为围术期减轻炎性反应提供新的方法，减少肝手术患者术后并发症，加速患者康复，改善预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。选择2018 年5 月～2019 年5 月医院收治的拟择期行开腹肝叶切除术的患者60 人，采用随机数字表法分为对照组和右美托咪定组，每组30 例。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：① 年龄18～65岁，ASA 分级Ⅰ～Ⅲ级且肝功能Child-Pugh 分级为A级；② 拟择期行开腹肝叶切除术的患者，术中需行肝门阻断且切肝范围至少两段，总肝门阻断时间大于30min（包括）且小于45min（包括）；③ 自愿签署知情同意书。

排除标准：①有肝叶切除手术史；②术前合并胆管炎；③有精神疾病或沟通有困难者；④有严重心脑血管病史者；⑤合并其他脏器功能不全者；⑥孕妇及处于哺乳期者；⑦急诊手术；⑧肝破裂、肝脓肿患者；⑨有内分泌疾病、慢性肺疾病、应用免疫抑制剂者；⑩有长期服用镇痛镇静药物史、吸毒史和对麻醉药物过敏者；凝血功能异常患者术中联合其他部位的阻断，如实施了全肝阻断；术中大出血（总出血量≥1000mL 或2min内出血量≥400mL）；总手术时间超过6h术中出现心律失常，非窦性心律＞4 次/min，持续5min 以上。

1.3 实验方案所有患者术前8h 禁食，2h 禁水，手术前均不给药，进入手术室后常规开放外周静脉，并监测患者的心率、血压、血氧饱和度、脑电双频指数，麻醉诱导后行颈内静脉穿刺及桡动脉穿刺置管，以监测患者的中心静脉压及有创动脉压。麻醉方法：静脉注射舒芬太尼0.4μg/kg、丙泊酚1mg/kg、咪达唑仑0.05mg/kg、顺式阿曲库铵0.3mg/kg 进行麻醉诱导；5min 后插入气管导管，确定气管导管位置正确后连接麻醉机进行机械通气，VT8～10mL/kg，RR12～16 次/分，I：E 为1：2；维持PETCO2在35～40mmHg，FiO2为60%；吸入七氟烷浓度1%～2%，静脉输注丙泊酚2～6mg/kg/h，瑞芬太尼0.1～0.5μg/kg/min，顺式阿曲库铵0.1～0.2mg/kg/h 进行麻醉维持；术中吸入七氟烷的浓度根据血流动力学和BIS 值调整，维持BIS 值40～60；使用麻醉性镇痛药及血管活性药物使术中BP、HR 波动幅度不超过基础值的20%，平均动脉压不低于60 mmHg，若出现BP、HR波动幅度大于术前基础值的20%，则结合麻醉深度监测仪综合分析判断，具体干预措施为每次追加舒芬太尼5μg、阿托品0.3mg 或去甲肾上腺素2μg，给药后待药物起效，观察效果，直至生命体征恢复正常。手术结束后送至麻醉复苏室进行麻醉复苏。手术由同组医生完成，每位患者切肝范围至少两段，术中总肝门阻断时间大于30min（包括）且小于45min（包括）。右美托咪定用0.9% NaCl 稀释为4μg/mL 备用，右美托咪定组麻醉诱导前以1μg/kg 的负荷剂量静脉泵入，15min 泵完，随后以0.4μg/kg/h 的速度持续静脉泵入，直至手术结束前30min。对照组以相同剂量生理盐水对照。

1.4 检查指标及方法分别于肝门阻断前（T0）、第一次肝门开放后2h（T1）、4h（T2）、6h（T3）采集颈内静脉血4mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清TNF-α和IL-6 的浓度，严格按照试剂盒使用说明书进行检测。记录术中补液量、失血量、尿量、舒芬太尼及血管活性药使用情况。

1.5 统计分析采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料进行正态性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用t 检验；计数资料用频数表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料两组患者的性别、年龄、体重、ASA 分级和手术时间、肝门阻断时间等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，结果见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者血清炎性因子浓度的变化由表2 可见，在T0 时，两组血清TNF-α和IL-6 差异均无统计学意义（P＞0.05），与T0 时比较，T1、T2、T3 时两组血清TNF-α和IL-6 浓度明显升高（P＜0.05），右美托咪定组血清TNF-α和IL-6 浓度明显低于对照组（P＜0.05）），差异有统计学意义。

表2 两组血清TNF-α和IL-6浓度的变化（n=30）

2.3 两组患者术中输液量、失血量、尿量比较表3 结果显示，两组患者术中均无输入血制品，术中输液量、出血量、尿量比较无明显差异，P＞0.05，无统计学意义。

表3 两组患者术中输液量、失血量、尿量（mL）

2.4 两组患者术中血管活性药物用量情况比较从表4 结果可见，两组患者在术中阿托品、去甲肾上腺素用量比较，无明显差异，P＞0.05，无统计学意义。

表4 两组患者术中血管活性药物使用情况

3 讨论

肝门阻断法是肝切除术中常用的控制出血的方法，该方法是通过对肝动脉和门静脉进行阻断后再实施肝切除术，由于肝血供的完全阻断，从而大大减少了术中出血量，保障了大范围肝切除手术的安全性。肝门血管的阻断与开放，难免造成肝缺血再灌注损伤［1］。肝缺血再灌注损伤是指由各种原因导致肝血流中断后，经再次血液流通灌注，肝功能障碍和结构损伤反而加重的现象，如果不能有效控制，甚至可能导致患者出现肝功能衰竭。肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等，具体机制目前尚不完全明确，研究认为主要与氧自由基、钙超载、生物膜损伤、高能磷酸化合物缺乏以及炎性因子的产生等有关［2］。组织炎症是缺血再灌注损伤的主要病理变化，参与了组织损伤的全过程，有研究显示，肝切除术后产生的过度炎症反应是引起相关肝细胞死亡、肝组织破坏，延缓肝细胞再生，并引起术后肝功能不全甚至诱发肝功能衰竭的重要因素之一［3］。大范围的肝切除术增加了患者术后肝功能衰竭的风险，因此如何有效地减轻肝缺血再灌注损伤是减少肝手术患者术后并发症、改善预后的关键因素之一［4］。

本研究选择TNF-α和IL-6 作为血清炎性因子的研究指标，是因为它们都是具有代表性的促炎细胞因子，在术中术后应激反应中起到重要作用，可加速器官损伤。TNF-α主要由巨噬细胞和单核细胞产生，并参与正常炎症反应和免疫反应，可诱导激活某些活性物质，加强炎症反应，从而引起组织器官损害。IL-6 也是引起早期组织损伤的较敏感的指标，可诱导急性期反应分子并刺激肝细胞。肝缺血－再灌注期间库普弗细胞受到强烈刺激，激活的库普弗细胞释放出大量促炎因子，过量的TNF-α和IL-6 诱导氧自由基的产生及脂质过氧化，从而导致肝组织损伤，因此TNF-α和IL-6是机体急性期炎症反应的重要标志物［5］。

通过对两组血清TNF-α和IL-6 浓度进行比较，结果发现，两组患者在T0 期，TNF-α和IL-6 差异均无统计学意义，与T0 时比较，随着时间的延长，两组TNF-α和IL-6 均显著升高，但观察组明显低于对照组，对照组升高更加明显。结果表明，肝门阻断后两组炎性因子均逐渐升高，提示发生了炎症损伤，而右美托咪定的使用降低了肝缺血再灌注引起的血清炎性因子升高的幅度，该药是一种新型高选择性α2-肾上腺受体激动剂，具有较好的镇静、镇痛、抗焦虑及降低心肌耗氧量的作用，还可以抑制交感神经活性，增强迷走神经兴奋性，维持呼吸和循环功能的稳定，且能保证患者正常的免疫反应［6］。朱焱林等［7］的既往研究发现右美托咪定可减少促炎细胞因子TNF-α和IL-6 等的产生及释放，在抑制围术期炎症反应和氧化应激反应，减轻缺血－再灌注损伤等方面均具有重要的作用，本研究结果与其相一致。两组患者术中补液量、失血量及尿量差异无统计学意义，血管活性药物用量差异无统计学意义，右美托咪定可辅助全身麻醉药提高麻醉效果［8］，还可以因其对交感神经的抑制造成低血压及心动过缓的发生，所有术中需用血管活性药物的患者在使用小剂量去甲肾上腺素及阿托品干预后，生命体征均恢复正常，无持续性难以纠正的低血压及心动过缓情况发生，且补液量、出血量及尿量无差别。因此，我们认为，术中右美托咪定小剂量持续泵入是安全的。

综上所述，术前给予右美托咪定的负荷剂量，然后持续以0.4μg /（kg·h）的速度静脉泵入至术毕前30min 是安全的，且能够降低肝缺血再灌注引起的血清炎性因子浓度的升高，有助于减轻肝门阻断引起的炎症反应。