中国药物作用靶点研究进展（Ⅱ）

江振洲，袁子航，孙丽新，吴启鹏，柴媛媛，李思佳，向婷，喻琼娜，朱英，张陆勇,2*

（1. 中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京210009；2. 广东药科大学新药研发中心，广东 广州510006）

（接2020年第6期）

4 抗肿瘤作用靶点

恶性肿瘤是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病，并可侵犯周围组织，可经多种途径转移到身体其他部分。针对肿瘤的治疗手段及疗效目前仍很有限。随着肿瘤基础研究的不断发展，分子靶向治疗以其疗效高、毒性低及特异性高等优势成为研究的热点，越来越多的肿瘤特异性分子靶点被发现。

4.1 胃癌作用靶点

4.1.1 胃癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.1.1.1 角蛋白8 胃癌（gastric carcinoma，GC）是第四大常见的恶性肿瘤。越来越多的证据表明，角蛋白8（keratin8，KRT8）的异常表达与多种肿瘤进展和转移有关，KRT8是中间纤维细胞骨架的主要成分，主要表达在上皮组织中。研究发现，KRT8的mRNA及蛋白表达水平随着胃癌的进展和转移而上调，抑制KRT8能够有效抑制胃癌的增殖及转移，并且KRT8表达水平与胃癌患者总体生存率密切相关；另外，KRT8的促癌效应依赖于Smad2/3及TGF-β信号通路[90]。这些结果表明，KRT8可能成为一个潜在有效的胃癌治疗靶点或生物标志物。

4.1.1.2 周围髓鞘蛋白22 研究发现，周围髓鞘蛋白（peripheral myelin protein-22，PMP22） 是 Wnt/β-catenin通路的靶基因，是在顺铂治疗后胃癌患者的组织中上调最明显的细胞表面蛋白，并且其在胃癌细胞中表达明显上调，随着胃癌细胞分化而下降；抑制PMP22能够显著提高顺铂化疗的敏感性[91]。该研究揭示了PMP22在胃癌细胞干细胞样特性和化疗耐药中的作用，PMP22是复发性胃癌诊断和治疗的一个潜在靶点。

4.1.1.3CMG2毛细血管形态发生基因2（capillary morphogenesis gene 2，CMG2）是在毛细血管形态发生过程中诱导的单一跨膜蛋白基因。在肿瘤中，CMG2通过促进内皮增殖和形态发生参与血管生成过程。研究表明，CMG2在胃癌组织中高表达，其表达水平与胃癌的浸润深度和淋巴结转移有关，与胃癌患者的生存率呈负相关；进一步的研究发现，CMG2与胃癌干细胞（gastric cancer stem-like cells，GCSLCs）中的低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LDL receptor related protein 6，LRP6）相互作用，以激活Wnt/β-catenin途径增加胃癌干细胞，促进GC进展[92]。CMG2可能成为一个潜在有效的胃癌治疗靶点。

4.1.1.4 去乙酰化酶2 与邻近正常组织相比，GC组织中的去乙酰化酶2（sirtuin 2，SIRT2）上调，并与患者生存率降低有关。实验证明，沉默SIRT2可抑制其下游靶基因PPECK1的脱乙酰化活性，PPECK1与线粒体代谢和RAS/ERK/JNK/MMP-9通路有关[93]。SIRT2通过该机制减少人GC细胞的迁移和侵袭，可作为治疗GC转移的一个有效的潜在靶点。

4.1.2 胃癌治疗相关的miRNAs靶点

miRNAs能够在转录及后转录水平调控基因的表达，在肿瘤的发生发展中起重要作用。在治疗癌症的新方法中miRNAs具有相当大的潜力。研究发现，miR-217在胃癌组织中表达较低，miR-217表达的增加明显抑制了细胞的转移和侵袭，并且揭示了miR-217通过调控E-cadherin的表达，诱导了蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体14型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 14，PTPN14）的缺失，调控了GC细胞的上皮间充质转化的作用机制[94]。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1，PTP1B）在胃癌组织中表达上调，PTP1B的过度表达促进细胞迁移，阻止细胞凋亡。研究表明，miR-338-3p通过直接靶向PTP1B的3'-非翻译区进而抑制PTP1B，最终抑制GC细胞迁移，促进细胞凋亡[95]。提示，miR-217、miR-338-3p可能成为未来胃癌的新治疗靶点。

4.1.3 胃癌治疗相关的LncRNAs靶点

LncRNAs是在基因组中大量转录的一段大于200 kb的非编码RNA，与多种疾病（包括癌症）息息相关，是继miRNA后又一肿瘤相关研究的热点。研究发现，在癌症基因组图谱（the cancer genome atlas，TCGA）、基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中癌症易感性候选基因15（cancer susceptibility 15，CASC15）高表达于胃癌组织中，与患者总体生存率呈正相关；通过过表达CASC15能够促进胃癌细胞增殖[96]。金属硫蛋白1J假基因（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）是GC中一种下调的LncRNA，与恶性肿瘤的表型和GC的生存有关。LncRNA MT1JP作为竞争性内源性RNA（ceRNA）与miR-92a-3p竞争性结合，调节F-框WD重复域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）的表达，从而调控GC的进展[97]。因此， CASC15、MT1JP有望成为胃癌预测、预后及治疗的靶点。

4.2 肺癌作用靶点

肺癌的发病率与死亡率一直占据癌症首位，是对人类死亡威胁最大的肿瘤之一。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。

4.2.1 肺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.2.1.1 支架蛋白WWC3 众所周知，支架蛋白WWCs（WW and C2 domain containing protein family）通过Hippo信号通路调节细胞增殖。研究发现，在肺癌细胞及组织中WWC3表达均较低，且与肺癌的恶性进展相关。WWC3通过与蓬乱蛋白Dsh 同源物3（dishevelled segment polarity protein 3，Dvl3）的相互作用降低了WWC3与大肿瘤抑制因子1（large tumor suppressor kinase 1，LATS1）的相互作用，降低了LATS1磷酸化水平，增加了YAP的核输入，从而抑制了Hippo通路，因此过表达WWC3能够抑制肺癌细胞的增殖及侵袭能力[98]。WWC3为临床治疗肺癌提供了一个潜在的靶点。

4.2.1.2 DDA1 DDA1（DET1- and DDB1-associated protein 1）与泛素-蛋白酶体通路相关，促进靶蛋白降解。在肺癌中DDA1表达明显高于正常细胞及组织。DDA1通过促进S期包括cyclin D1、 cyclin D3和 cyclin E1在内的细胞周期蛋白的表达，促进肿瘤细胞的增殖[99]。因此，DDA1可能成为肺癌治疗的新靶点，也是肿瘤预后的生物标志物。

4.2.1.3 G蛋白偶联受体激酶5 G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases，GRKs）是一类丝氨酸/苏氨酸激酶家族，能够识别和磷酸化激活的G蛋白偶联受体，导致其脱敏。一些研究表明，GRK5是肿瘤细胞周期的必需因子。GRK5在非小细胞肺癌中的表达明显高于正常组织，GRK5高表达NSCLC患者的总生存率低于低表达患者；GRK5的缺失抑制了NSCLC细胞的增殖、体外迁移和体内异种移植瘤的形成；GRK5基因敲除促进G2/M期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡[100]。提示，GRK5有可能成为一个新的治疗靶点。

4.2.1.4DCUN1D1鳞状细胞癌相关癌基因（defective in cullin neddylation 1 domain containing 1，DCUN1D1）的表达水平与NSCLC患者的临床分期和淋巴结转移相关。研究发现，DCUN1D1C末端的cullin结合区导致致癌性，而UBA结构域作为DCUN1D1功能的负调控因子；此外，DCNU1D1激活了黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）致癌信号通路，上调PD-L1[101]。DCUN1D1通过以上机制促进NSCLC细胞的侵袭和迁移。DCUN1D1作为一种转移调节因子，为NSCLC转移的治疗提供了新的选择。

4.2.2 肺癌治疗相关的miRNAs靶点

研究发现，miR-124在NSCLC组织和细胞系中显著下调。miR-124是通过靶向STAT3增强NSCLC细胞放射敏感性[102]。有研究证明，miR-106b-5p在NSCLC肿瘤中相对于非癌旁组织表达增加，而BTG抗增殖因子3（BTG anti-proliferation factor 3，BTG3）表达减少；miR-106b-5p通过下调BTG3表达，在NSCLC进展中发挥致瘤作用[103]。提示，miR-124和miR-106b-5p可能作为NSCLC新的具有潜力的治疗靶点。

4.2.3 肺癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中分化拮抗非蛋白编码RNA（differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR） 上调， DANCR的下调抑制了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并且证明了miR-496直接调节DANCR，mTOR是miR-496的靶点[104]。提示，DANCR可能是一种通过直接与miR-496结合来调控mTOR表达的致癌LncRNA，可能成为肺腺癌的生物标志物或治疗靶点。

TGF-β诱导的LncRNA（TGF-beta induced LncRNA，TBILA）可促进NSCLC的进展，并在肿瘤组织中上调。上调的TBILA通过与Smad转录因子复合物结合促进人生发中心相关淋巴瘤（HGAL）的表达，从而增强Ras同源家族成员A（Ras homolog family member A，RHOA）的活化。此外，LncRNA TBIL通过与核s100a7结合诱导s100a7-c-jun活化域结合蛋白1（JAB1）途径，增强NSCLC的促生存途径。这些发现为NSCLC中TGF-β信号通路的调控提供了新的视角，提示TBILA可以作为抗肿瘤治疗的靶点[105]。

4.3 乳腺癌作用靶点

乳腺癌发病率高居女性肿瘤首位，成为我国女性健康的头号杀手，其治疗策略备受关注。

4.3.1 乳腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.3.1.1 纤维鞘相互作用蛋白1 纤维鞘相互作用蛋白 1（fibrous sheath interacting protein 1，FSIP1）是一种精原相关睾丸抗原，在乳腺癌中大量表达，尤其是在过表达的人表皮生长因子受体-2（human epithelial growth factor receptor-2，HER2）中。研究发现，FSIP1与HER2直接结合，促进乳腺癌的增殖和侵袭[106]。由于其在正常乳腺组织中低表达，FSIP1可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。

4.3.1.2 泛素蛋白连接酶E3成分N-识别蛋白5 三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体、孕激素受体和原癌基因HER-2均为阴性的乳腺癌，其标准治疗后早期复发和转移的风险很高，迫切需要新的治疗方法。泛素蛋白连接酶E3成分N-识别蛋白5（ubiquitin protein ligase E3 component N-recognin 5，UBR5）是在发育和癌症中折叠蛋白应激的关键调节蛋白。UBR5在TNBC组织中mRNA与蛋白水平均高表达。UBR5的缺失可导致肿瘤内血管生成受损，这与细胞凋亡、坏死和生长停滞相关，并通过下调E-cadherin导致肿瘤转移。UBR5的促肿瘤增殖作用是依赖于微环境中的免疫细胞。揭示，UBR5作为肿瘤生长、转移和免疫反应的一种新的关键调节因子，有望成为治疗乳腺癌的有效靶点[107]。

4.3.1.3 锌指蛋白32 锌指蛋白32（zinc finger protein 32，ZNF32）是一种新发现的转录因子，属于Kruppel相关锌指家族。ZNF32包含6个连续的典型的C2H2锌指基序和1个退化的C2H2锌指基序，并且ZNF32可以结合DNA进行转录调控，参与细胞过程，如增殖、分化和发育。ZNF32可通过上调G蛋白偶联的雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）的表达诱导干细胞样亚群的扩增，增加耐药，其中ERK的激活也与此有关。ZNF32可参与GPER/ERK信号传导，并赋予乳腺癌干细胞样特性[108]。ZNF32和GPER靶向治疗可能为乳腺癌治疗提供新的解决方案。

4.3.1.4 苹果酸酶1 苹果酸酶1（malic enzyme 1，ME1）是一种存在于细胞质的NADP依赖性酶，可催化苹果酸氧化脱羧为丙酮酸，并将NADP+还原为NADPH。研究发现，ME1在乳腺癌中由于ME1拷贝数扩增而显著上调，ME1高表达可增加葡萄糖摄取和乳酸生产，并减少氧消耗，导致有氧糖酵解，最终促进乳腺癌恶性进展[109]。ME1为治疗乳腺癌提供了潜在的预后标志物和治疗靶点。

4.3.2 乳腺癌治疗相关的miRNAs靶点

研究发现，miR-129-5p在曲妥珠单抗耐药的人乳腺癌细胞（JIMT-1）中下调。miR-129-5p在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞中靶向核糖体蛋白S6（ribosomal protein S6，rpS6），通过降低rpS6的表达，增强乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性[110]。miR-125b的过表达增加MCF-7/R细胞对多柔比星的敏感性，并且这一效应依赖于hax-1-线粒体通路[111]。提示，miR-129-5p与miR-125b有望成为治疗乳腺癌的靶点。

4.3.3 乳腺癌治疗相关的LncRNAs靶点

LncRNA小泛素样修饰因子1伪基因3（SUMO1P3）已被证明在人类多种癌症中发挥作用。研究发现，在乳腺癌组织中SUMO1P3的表达水平高于相邻正常组织，抑制SUMO1P3能够抑制乳腺癌进展，并且证实SUMO1P3与抑癌基因miR-320a结合，发挥其致癌作用，这表明SUMO1P3可能成为乳腺癌诊断和治疗的靶点[112]。LncRNA PVT1与KLF5结合并通过BRCA1相关蛋白1（BRCA1 associated protein 1，BAP1）增加其稳定性，BAP1上调β-连环蛋白信号，从而增强三阴性乳腺癌的发生；LncRNA PVT1缺失抑制细胞增殖、集落形成和原位异种移植瘤生长[113]。因此，LncRNA PVT1可作为改善三阴性乳腺癌的新靶点。

4.4 肝癌作用靶点

肝癌是病死率最高的肿瘤之一，我国每年肝癌死亡病例占全球总数的51%。肝癌主要分为肝细胞癌（HCC，占比90%）、胆管上皮癌、混合性癌等。目前肝癌主要通过手术治疗，但易复发和转移，探索更为有效的肝癌治疗方法是一个亟待解决的问题。

4.4.1 肝癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.4.1.1 锌指蛋白2 小脑锌指蛋白2（zinc finger protein of the cerebellum 2，ZIC2）的生物功能与转录因子相同，对脊柱动物胚胎发育与癌症有重要作用。研究发现，ZIC2可促进肿瘤细胞增殖和迁移，并且ZIC2通过与P21（RAC1）活化激酶4[P21（RAC1）activated kinase 4，PAK4]结合激活Raf/MEK/ERK通路介导肝癌的恶性进展[114]。提示，ZIC2可能作为HCC潜在的治疗靶点。

4.4.1.2 阴阳 1 阴阳 1（yin and yang 1，YY1）是一种DNA结合转录因子，与癌症进展有关。组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACi）可以抑制肝癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。研究发现，YY1与HDAC1在肝癌细胞及组织中表达呈正相关，YY1可与HDAC1相互激活，因此YY1可降低HCC细胞对HDAC抑制剂的敏感性，可能是HCC潜在的治疗靶点[115]。

4.4.1.3 高尔基磷酸蛋白3 高尔基磷酸蛋白3（golgi phosphoprotein 3，GOLPH3）作为高尔基体高度保守的蛋白，已被证实参与肝癌的发生发展。GOLPH3在肝癌组织中表达显著上调。高表达的GOLPH3通过激活mTOR信号通路参与肝癌的发生；GOLPH3基因敲除抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡[116]。研究提示，GOLPH3是一种有前途的肝癌诊断标志物和治疗靶点。

4.4.1.4 非染色体结构维护凝缩蛋白I复合体G亚基非染色体结构维护凝缩蛋白I复合体G亚基（non-SMC condensin I complex，subunit G，NCAPG） 是一个新的有丝分裂基因，沉默NCAPG可诱导肝癌细胞有丝分裂，抑制细胞生长、增殖和迁移，并且NCAPG的过表达与G2/MAR2特异性细胞周期蛋白B1（CCNB1）的过表达密切相关[117]。提示，NCAPG有望成为治疗晚期肝癌的新靶点。

4.4.2 肝癌治疗相关的miRNAs靶点

以往研究表明，乳腺癌转移抑制因子1（breast metastasis suppressor gene1，BRMS1）在抑制多种癌症转移中发挥作用。研究发现，miR-423通过特异性结合BRMS1 mRNA的3'-UTR显著抑制BRMS1蛋白的翻译。miR-423的缺失显著增加BRMS1水平，抑制HCC细胞侵袭[118]。miR-29a-3p在HCC患者中表达下调，导致生存率降低。miR-29a-3p可直接靶向胰岛素样生长因子1受体（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R），下调其表达。miR-29a-3p是直接抑制参与肝癌微环境免疫调节的致癌基因IGF1R[119]，提示，miR-423和miR-29a-3p可能是肝癌治疗的潜在靶点。miR-766通过靶向核受体亚家族3 C组成员2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）影响β-catenin信号通路而影响肝癌的进展，抑制miR-766均能抑制体内外肝癌细胞的增殖和转移[120]。miR-766是HCC的一个可能的新的治疗靶点。

4.4.3 肝癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，LncRNAHCAL在HCC组织中高度表达。LncRNAHCAL沉默能明显抑制HCC细胞在体内和体外的生长和转移。HCAL直接与miRNA如miR-15a、miR-196a和miR-196b相互作用，并调节溶酶体蛋白跨膜4β（lysosomal protein transmembrane 4 beta，LAPTM4B）表达。LncRNA HCAL可能成为HCC潜在的治疗靶点[121]。LncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA） 已 被 证实在几种癌症中显示致癌活性。HOTAIR的敲除可降低STAT3活性和ATP结合盒B亚家族1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）表达，增加对顺铂的化学敏感性，提示HOTAIR可以作为逆转HCC多药耐药的新的潜在治疗靶点[122]。

研究表明，脂肪酸结合蛋白5假基因3（fatty acid binding protein 5 pseudogene 3，FABP5P3） 在肝癌组织中表达上调，并且FABP5P3高表达的患者生存率较低。进一步研究发现，LncRNA FABP5P3通过促进miR-589-5p和上调含MYND结构域的锌指蛋白 19（zinc finger MYND-type containing 19，ZMYND19）的表达进而促进肝癌的发生和发展[123]。提示， FABP5P3可能是肝癌治疗的新靶点。

4.5 胰腺癌作用靶点

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，其进展快、预后差，每年胰腺癌全球死亡人数超过20万，其中约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。因此，迫切需要有效的治疗方法对抗胰腺癌。

4.5.1 胰腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.5.1.1 YTH结构域家族蛋白2 YTH结构域家族蛋白 2（YTH domain family 2，YTHDF2）优先与含有m(6)A的mRNA结合，调节结合mRNA的定位及稳定性。研究发现，YTHDF2在胰腺癌组织中表达较正常组织在mRNA和蛋白水平上均上调，YTHDF2通过抑制YAP激活TGF-β/Smad信号通路，促进上皮间质转化（EMT），提示YTHDF2可能是治疗胰腺癌的药理学靶标[124]。

4.5.1.2 G蛋白偶联受体87 G蛋白偶联受体87（G-protein coupled receptor 87，GPR87）在多种癌症中过度表达。研究发现，在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）细胞中GPR87高表达，并且GPR87的表达与患者临床病理特征相关；GPR87能够促进细胞增殖、血管新生及吉西他滨依赖的凋亡耐受；另外，GPR87通过激活NF-κB信号通路增强了胰腺癌的侵袭性[125]。因此，GPR87可作为PDAC的潜在治疗靶点。

4.5.1.3 PIN1 PIN1（protein interacting with never in mitosis A1）是肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIases）的parvulin亚家族的一个成员，其在磷酸化后特异性地异构化蛋白质的Ser/Thr前肽键以高效调节其构象变化。PIN1参与多种生理和病理过程（包括癌症）。PIN1在PDAC中普遍上调，并能用于预测疾病的预后，尤其是对Kras突变的PDAC。PIN1的下调抑制PDAC细胞生长，促进细胞凋亡，部分原因是线粒体功能障碍。沉默PIN1可显著增加细胞内ROS，损害线粒体功能。此外，PIN1通过协同激活c-Myc和核因子类红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）来维持氧化还原平衡，以上调PDAC细胞中抗氧化应答元件驱动基因的表达。PIN1是胰腺癌氧化还原平衡紊乱治疗策略中的决定性靶点[126]。

4.5.1.4 Ro60/SSA Ro60/SSA是Sjogren's综合征和系统性红斑狼疮的重要自身抗原。研究发现，与正常胰腺组织相比，PDAC组织中Ro60/SSA表达增加；沉默Ro60/SSA能够显著降低细胞的增殖和侵袭能力，抑制小鼠皮下瘤生长[127]。提示，Ro60/SSA可能是胰腺癌治疗的一个新的分子靶点。

4.5.2 胰腺癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-7可以调节各种胃肠道癌症的进展。研究发现，miR-7可以通过上调LKB1-AMPK-mTOR信号通路，直接靶向自噬诱导阶段和囊泡延长阶段，抑制细胞内葡萄糖对糖酵解代谢的供应，以抑制胰腺癌的进展[128]。miR-4656在胰腺癌中表达下调，通过直接靶向TrkA基因，发挥对胰腺癌的抑制作用，miR-4656可作为开发胰腺癌治疗药物的靶点[129]。miR-17-5p在胰腺癌中表达上调，并直接作用于RB家族的肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤样蛋白2（RBL2）。高水平miR-17-5p和低水平RBL2与预后不良相关。RBL2与转录因子E2F4相互作用并与E2F靶基因的启动子区结合。miR-17-5p过度表达对RBL2/E2F4复合物的破坏使E2F的活性由基因抑制转为基因激活，从而诱导胃癌细胞增殖。miR-17-5p和RBL2，有望成为PDAC治疗的新靶点[130]。与相邻正常组织和细胞系相比，miR-3656在化疗耐药细胞和胰腺癌细胞中的表达显著下调。miR-3656通过直接靶向RHOF 抑制EMT，可作为一种新的肿瘤抑制因子和潜在的治疗性生物标志物[131]。

4.5.3 胰腺癌治疗相关的LncRNAs靶点

DNA损伤应答非编码RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）可能是一个潜在的致癌基因，其在缺氧时表达水平显著上调。研究发现，NORAD在胰腺癌组织中表达高，在缺氧条件下表达升高。NORAD通过与hsa-miR-125a-3p的竞争来调控小GTP结合蛋白RhoA的表达，促进EMT。研究阐明了LncRNAs在缺氧诱导EMT中的作用，并为胰腺癌提供一个潜在的新的诊断和治疗靶点[132]。以往研究表明，HOXA远端转录反义RNA（HOXA distal transcript antisense RNA，HOTTIP）在PDAC中表达最多，促进癌细胞增殖和EMT。研究发现，同源框A9（homeobox A9，HOXA9）通过与胰腺癌干细胞（PCSCs）中的WD重复域5（WD repeat domain 5）结合来增强Wnt/β-catenin通路，促进胰腺癌干细胞干性维持，是开发胰腺癌治疗药物的潜在靶点[133]。

尿路上皮癌相关基因1（urothelial cancer associated 1，UCA1）在胰腺癌组织中的表达显著增加，并且与临床病理特征、肿瘤分期和较差的患者预后相关。UCA1抑制YAP磷酸化，并增加YAP的表达；此外，UCA1增加了YAP核的定位和稳定，提高了TEAD荧光素酶的活性；最终UCA1通过该机制促进胰腺癌进展[134]。提示， UCA1可作为预后不良的候选生物标志物和胰腺癌治疗的新靶点。

4.6 肾细胞癌作用靶点

4.6.1 肾细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.6.1.1 真核翻译起始因子3亚基 真核翻译起始因子3亚基（eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B，EIF3b）是EIF3（EIFs最大核心）的主要支架蛋白。研究发现，高水平EIF3b在肿瘤中的表达不仅与侵袭性肿瘤表型有关，而且对肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者也具有独立的预后作用。EIF3b的敲除抑制了AKT通路的作用，从而通过破坏细胞周期和触发细胞凋亡来抑制细胞增殖。EIF3b既是预后的生物标志物，也是ccRCC患者潜在的治疗靶点[135]。

4.6.1.2 剪接因子3B亚基3EZH2基因的敲除或突变可导致多种肿瘤，包括ccRCC。EZH2外显子14变异不仅抑制了DAB2相互作用蛋白（DAB2 interacting protein，DAB2IP）和 HOXA9，而且抑制了EZH2驱动的肿瘤发生。剪接因子3B亚基3（3Splicing factor 3B subunit 3，SF3B）刺激包含外显子14，并具有促增殖活性。提示，SF3B3作为EZH2 pre-mRNA剪接的关键调控因子有望成为ccRCC新的预后因子和潜在治疗靶点[136]。

4.6.1.3 Tescalcin Tescalcin是一种含有 EF-hand结构域的Ca2+/Mg2+结合蛋白，是钙调磷酸酶同源蛋白家族的成员。Tescalcin的失调与多种恶性肿瘤包括胃癌、黑色素瘤、结直肠癌有关，并在这些肿瘤中显示出其生物学功能。Tescalcin通过NHE1/PHI轴调节AKT/NF-KAB信号通路，促进RCC细胞增殖、迁移和侵袭。沉默Tescalcin可在体内外抑制RCC细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡。Tescalcin有望作为RCC的治疗靶点[137]。

4.6.2 肾细胞癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-142-5p在RCC组织和细胞系中表达升高。过表达miR-142-5p可显著促进RCC 786-O细胞的增殖和集落形成，并可预防G1期阻滞；miR-142-5p通过靶向B细胞转位基因3（B-cell translocation gene 3，BTG3）促进RCC细胞的增殖和迁移，因此，miR-142-5p可能成为RCC治疗的靶点[138]。miR-486-5p在肾癌细胞中的表达，可抑制细胞增殖，增加细胞凋亡。进一步研究表明，TAK1（TGF-βactivated kinase 1）是肾癌细胞miR-486-5p的靶基因。肿瘤相关巨噬细胞来源的CC趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）下调 miR-486-5p的表达，miR-486-5p抑制CCL2诱导的RCC细胞增殖和凋亡抵抗[139]。

4.6.3 肾细胞癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，长链非编码RNA浆细胞瘤变异易位 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）在ccRCC组织中表达上调。PVT1表达升高与肿瘤TNM（Tumor-Node-Metastasis）高分期、组织学分级、生存率低相关。PVT1敲除促进细胞凋亡，抑制肾癌细胞增殖。PVT1通过促进mRNA的稳定性而增加了肾癌细胞中骨髓细胞白血病序列1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）的mRNA水平。PVT1可能是治疗ccRCC的有效靶点[140]。肺癌相关转录本1（lung cancer associated transcript 1，LUCAT1） 通过调节cyclin D1、CDK4和磷酸化视网膜母细胞瘤相关蛋白1蛋白的表达诱导细胞周期G1阻滞。LncRNALUCAT1基因敲除抑制RCC细胞增殖和集落形成，诱导G1期细胞周期阻滞，抑制细胞迁移和侵袭。LncRNA LUCAT1是RCC的潜在治疗靶点[141]。

4.7 膀胱癌作用靶点

4.7.1 膀胱癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.7.1.1 赖氨酸特异性脱甲基酶1A 膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，以往研究表明Jumonji域蛋白1A（Jumonji domain-containing protein 1A，JMJD1A）是一种专门去甲基化H3K9me1/2的组蛋白去甲基化酶，在包括膀胱癌在内的多种癌症中过度表达。研究发现，JMJD1A可通过协同激活HIF1α促进糖酵解从而促进膀胱癌进展，提示JMJD1A是膀胱癌治疗的潜在分子靶点[142]。

4.7.1.2 SOX2 研究发现，SOX2（SRY-like HMG box 2）是一种具有HMC（high mobility group）特征性结构域的转录因子，并可作为干细胞的标志物，在小鼠和人类的膀胱癌中均被上调。在原发性侵袭性膀胱癌中，SOX2缺失可促进肿瘤消退，SOX2阳性细胞在调节膀胱癌恶性进展中具有重要作用[143]。SOX2是膀胱癌干细胞的一个标志物，提示其可能是膀胱癌治疗的潜在靶点。

4.7.1.3 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶32C 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶32C（serine/threonine kinase 32C，STK32C）是AKT的一员，首次发现其在脑组织中高表达。研究发现，STK32C在膀胱癌组织中高表达，且与膀胱癌患者临床病理特征差和无复发生存期短有显著相关性。STK32C可通过激活HMGB1通路促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭；抑制STK32C能够在体内外有效抑制膀胱癌的恶性进展，因此STK32C可能成为膀胱癌患者一个新的治疗靶点[144]。

4.7.2 膀胱癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-203可显著降低细胞活力、侵袭、迁移和EMT，并促进细胞凋亡。同时，miR-203可能通过负向靶向Twist1在膀胱癌中发挥抑瘤microRNA的作用。miR-608在人膀胱癌组织中下调并参与调控胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）岛的甲基化[145]。膀胱癌细胞中miR-608通过AKT/FOXO3a信号诱导G1期阻滞。此外，miR-608可直接抑制脂阀结构蛋白1（flotillin 1，FLOT1）的表达。miR-608是膀胱癌潜在的肿瘤抑制因子与治疗靶点[146]。miR-22-3p在膀胱癌细胞株中的表达可诱导细胞耐药。miR-22-3p可能通过靶向神经上皮细胞转化基因1（neuroepithelial cell transforming 1，NET1）促进部分化疗耐受。因此，miR-22-3p和NET1可作为治疗膀胱癌患者化疗耐药的靶点[147]。

4.7.3 膀胱癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现， UCA1参与ADP-核糖基化因子样 2（ADP-ribosylation factor-like 2，ARL2） 诱 导的线粒体活性，在线粒体功能发挥中起重要作用，并且UCA1通过UCA1/miR-195/ARL2轴在体外和体内增强了线粒体功能和细胞活力来促进膀胱肿瘤生长[148]。UCA1可作为膀胱癌治疗的有效靶点。LINC00641是一种新型的LncRNA，研究表明LINC00641在膀胱癌组织中的表达显著下调，并与膀胱癌患者预后不良相关。LINC00641被证实与靶向KLF10的miR-197-3p相互作用，通过上调KLF10水平，LINC00641抑制了PTEN/PI3K/AKT通路，从而预防膀胱癌的进展[149]。

4.8 前列腺癌作用靶点

4.8.1 前列腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.8.1.1 自水解酶域蛋白5 自水解酶域蛋白5（abhydrolase domain containing 5，ABHD5） 是 细胞内中性脂质的关键调控因子，为结直肠癌的肿瘤抑制因子。研究发现，ABHD5在已转移的去势难治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中下调。ABHD5抑制上皮细胞向间充质细胞转化及糖酵解酶己糖激酶2和磷酸果糖激酶来抑制有氧糖酵解，同时上调呼吸链复合物Ⅰ和Ⅲ形成来促进线粒体呼吸。ABHD5作为代谢肿瘤抑制因子阻止EMT和Warburg效应，有望成为抗前列腺癌的治疗靶点[150]。

4.8.1.2 卷曲受体8 研究发现，卷曲受体8（frizzled-8，FZD8）在骨转移的前列腺癌细胞系和组织中均明显上调。FZD8高水平表达与肿瘤临床进展和骨转移呈显著正相关；FZD8可以通过激活Wnt/β-catenin信号，促进体外前列腺癌细胞迁移、侵袭和干细胞样表型[56]。因此，FZD8可能是前列腺癌骨转移的潜在治疗靶点。

4.8.1.3NPRL2肿瘤抑制候选基因2（nitrogen permease regulator-like 2，NPRL2）与mTOR信号通路以及多种癌症的耐药性相关。研究发现，NPRL2表达水平在前列腺癌中上调，在CRPC中上调尤为明显；NPRL2过表达促进癌细胞增殖；此外，NPRL2沉默会提高mTOR信号通路的活性，并且会引起癌细胞的自噬衰减以及凋亡[151]。NPRL2作为前列腺癌的促生长因子，可能成为CRPC介入治疗的新靶点和预测CRPC耐药的生物标志物。

4.8.1.4URG11上调基因11（upregulated gene 11，URG11）是乙型肝炎病毒X蛋白的效应器，在多种人类癌症中均有上调。通过测定人前列腺癌组织中URG11的表达，与前列腺增生组织相比，URG11明显上调，且与前列腺癌的严重程度呈正相关。应用siRNA抑制URG11的表达，可以显著抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。抑制URG11表达，可诱导细胞周期阻滞在G1/S期，诱导细胞凋亡。研究结果证明，URG11对前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭具有重要作用，因此URG11可能成为前列腺癌新的临床治疗靶点[152]。

4.8.2 前列腺癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-588在前列腺特异性抗原（prostatespecific antigen，PSA）阴性和PSA阳性的前列腺癌细胞系以及前列腺癌肿瘤组织中均显著上调，显著上调的miR-588与前列腺癌患者较差的临床结果和较短的术后总生存率密切相关。miR-588下调可显著抑制体外和体内前列腺癌细胞增殖[153]。miR-802在前列腺癌组织和细胞系中显著下调。miR-802通过靶向脂阀结构蛋白2 （flotillin 1，FLOT2）抑制前列腺癌细胞的EMT、迁移和侵袭[154]。提示，miR-588和miR-802是前列腺癌潜在的靶点。

研究发现，miR-27b和miR-34a在多西紫杉醇（即多西他赛）耐药性前列腺癌细胞中显著下调。功能获得实验表明，过表达miR-27b或miR-34a可增强多西紫杉醇敏感性，抑制多西紫杉醇耐药性前列腺癌细胞的EMT。此外，miR-27b和miR-34a被证明可以直接靶向锌指E盒结合同源框 1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1），抑制ZEB1的表达。ZEB1的下调抑制了多西他赛耐药性前列腺癌细胞的EMT，增强了前列腺癌细胞对多西紫杉醇的敏感性。对miR-27b和miR-34a的调控，可以解除多西紫杉醇的耐药性，为晚期前列腺癌中的潜在治疗靶点研究提供了新的思路[155]。

4.8.3 前列腺癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，生长阻滞剂特异性转录本5 （growth arrest specific 5，GAS5）在前列腺癌细胞中的表达明显下降。GAS5的异位表达抑制了G0/G1期细胞增殖并诱导细胞周期阻滞，而GAS5的敲低促进了G1-S期转变。GAS5与转录因子E2F1相互作用，增强了E2F1与P27（Kip1）启动子的结合来调控细胞增殖。GAS5可能是前列腺癌潜在的治疗靶点[156]。

前列腺雄激素调节转录本1（prostate androgenregulated transcript 1，PART1）表达与癌症晚期转移及预后不良相关。用5α-二氢睾酮（DHT）处理前列腺癌细胞后，PART1水平提高，证明PART1直接由雄激素诱导。下调PART1可以抑制前列腺癌细胞增殖，加速细胞凋亡。此外，PART1在TLR通路中诱导下游基因表达，包括TLR3、TNFSF10、CXCL13等，进一步影响前列腺癌细胞，证实其对前列腺的致癌作用。PART1通过抑制前列腺癌的TLR通路促进细胞增殖和抑制其凋亡[157]。因此，PART1可能成为治疗前列腺癌的新靶点。

4.9 结肠癌作用靶点

4.9.1 结肠癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.9.1.1 支架附着因子B 支架附着因子B（scaffold attachment factor B，SAFB）在结肠癌组织中下调，SAFB低表达与结肠癌患者的侵袭性表型和较差的生存率显著相关；SAFB下调通过靶向TAK1启动子激活NF-κB信号促进结肠癌恶性进展[158]。提示，SAFB是干预结肠癌进展的治疗靶标。

4.9.1.2 着丝粒蛋白H 着丝粒蛋白H（centromere protein H，CENPH）是着丝粒复合体的基本成分，在各种实体肿瘤中过表达与预后不良相关。与正常结肠组织相比，CENPH在结肠癌中表达水平升高，随着TMN分期增加而减少；CENPH抑制结肠癌恶性表型，通过调节高尔基磷酸化蛋白3（GOLPH3）依赖的mTOR信号通路抑制对雷帕霉素的敏感性[159]。因此，CENPH可作为雷帕霉素敏感性的预测因子和治疗结肠癌的靶标。

4.9.1.3 Dematin肌动蛋白结合蛋白 研究发现，Dematin肌动蛋白结合蛋白（dematin actin binding protein，DMTN）在结肠癌中表达下调。DMTN的下调促进了结肠癌细胞的侵袭和转移；此外，DMTN的高甲基化和缺失，减少了其与Rho/Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子2（Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor 2，ARHGEF2）蛋白的结合，激活了Rac1信号通路，调节肌动蛋白的骨架重排，促进了结肠癌细胞的侵袭转移[160]。因此，DMTN可为结肠癌患者提供一个新的治疗靶点，可能用于癌症精准治疗。

4.9.1.4 菱形结构蛋白1 菱形结构蛋白1（rhomboid domain containing 1，RHBDD1）是菱形蛋白家族中的一个成员。该蛋白家族的生理功能为膜内蛋白酶，主要由活性蛋白酶和缺乏催化残基的非活性成员组成。RHBDD1的表达与结肠癌的淋巴转移和远端转移有关。研究发现，在结肠癌肿瘤组织中，RHBDD1表达与淋巴转移和远端转移呈正相关。RHBDD1表达可促进结肠癌细胞的转移。RHBDD1在RNA和蛋白质水平上调控Wnt/β-连环蛋白靶基因ZEB1，这是一种EMT的有效激活剂。提示，RHBDD1可通过Wnt信号通路和ZEB1促进结肠癌转移，因此RHBDD1可能成为转移性结肠癌新的治疗靶点或临床生物标志物[161]。

4.9.2 结肠癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-19b-3p在结肠癌组织中表达水平明显上调，并与结肠癌的临床分期、生存期相关。miR-19b-3p促进结肠癌细胞增殖，通过Smad4介导奥沙利铂的化疗耐药[162]。p53突变和miRs是结肠癌对5-氟尿嘧啶 （5-FU）耐药的重要组成部分。研究发现，miR-338-3p的表达与结肠癌细胞凋亡和5-FU耐药相关，抑制miR-338-3p具有克服p53突变结肠癌细胞5-FU耐药的潜力[163]。

4.9.3 结肠癌治疗相关的LncRNAs靶点

结直肠肿瘤差异表达基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）位于人类16号染色体上，在包括结肠癌在内的多种癌症中过表达。研究发现， CRNDE可以通过与EZH2的关键成分结合，在表观遗传学上抑制双重特异性磷酸酶5（dual specificity phosphatase 5，DUSP5）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）的表达，从而促进结肠癌进展。LncRNA CRNDE能促进结肠癌的进展，是结肠癌的潜在治疗靶点[164]。钾电压门控通道亚家族3基因（potassium voltage-gated channel subfamily A member 3，KCNA3）在大肠癌组织中表达较低，其低表达与患者TNM分级高、淋巴结转移和远处转移发生率高、总生存期缩短密切相关。KCNA3表达增强抑制大肠癌sw620细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，抑制大肠癌细胞的体内生长。KCNA3的上调降低了YAP1蛋白的表达并加速其降解。因此，KCNA3/YAP1可能成为大肠癌的一个新的预后标志物和治疗靶点[165]。

4.10 食管癌作用靶点

食管癌是常见的消化系统肿瘤，我国是食管癌发病率最高的国家之一。食管癌可分为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma carcinoma，EAC）。

4.10.1 食管癌治疗相关的蛋白与基因靶点

4.10.1.1 卵泡抑素样蛋白1 研究发现，与BMP结合的卵泡抑素样蛋白1（follistatin-related protein 1，FSTL1）在ESCC中过表达，FSTL1可以促进ESCC细胞的增殖、克隆原性、迁移、侵袭、自我更新、体外顺铂耐药，其促癌作用是通过驱动NF-κB和BMP信号通路[166]。FSTL1对于促进ESCC恶性进展具有重要意义，可作为ESCC潜在的治疗靶标。

4.10.1.2 活化T细胞核因子1 越来越多的研究表明，活化T细胞核因子1（NFAT1）在癌症的发生发展中起着重要的作用。研究发现，NFAT1在人ESCC中过表达，这与晚期肿瘤和淋巴结转移密切相关，抑制NFAT1通过MMP-3抑制细胞的迁移和侵袭[167]。因此，NFAT1可作为新的生物标志物和ESCC潜在治疗靶点。

4.10.1.3 生长抑制因子5 生长抑制因子5（inhibitor of growth 5，ING5）是ING家族中一个新的候选抑癌基因。研究证实，ING5在ESCC组织和细胞系中低表达。在体内过表达ING5可抑制ESCC细胞的增殖和侵袭性，抑制肿瘤的生长和转移。此外，过表达ING5可显著降低ECA109细胞中p-AKT、NF-κB和MMP-9的水平。综上所述， ING5通过调控AKT/NF-κB/MMP-9信号通路，抑制ESCC中的细胞增殖和侵袭，ING5可能是治疗ESCC的一个有希望的靶点[168]。

4.10.1.4 Ras鸟苷释放蛋白3 Ras鸟苷释放蛋白3（RAS guanyl releasing protein 3，RasGRP3）在ESCC的恶性增殖和侵袭性中起作用。研究发现，RasGRP3在ESCC细胞中高度表达。抑制食管细胞系内源性RasGRP3的表达可以减少Ras GTP的形成和AKT的磷酸化。抑制RasGRP3也抑制了细胞的侵袭和迁移，降低了细胞增殖。这些细胞中RasGRP3表达的抑制可抑制下游的RasGRP3反应，抑制细胞的生长和迁移。这表明，RasGRP3可能是PI3K/AKT信号通路中的Ras激活因子，可能成为ESCC治疗的新靶点[169]。

4.10.2 食管癌治疗相关的miRNAs靶点

miR-539通过下调碱性螺旋-环-螺旋转录因子1（twist basic helix-loop-helix transcription factor 1，TWIST1）抑制小鼠B淋巴细胞TE3细胞的EMT，TWIST1是miR-539的作用靶点，miR-539可能调控了ESCC的进展[170]。miR-375是一种重要的癌症相关RNA，在多种癌症中表达下调。与正常组织和细胞相比，miR-375在ESCC肿瘤组织和细胞中表达下调；此外，metattachin（MTDH）蛋白是miR-375的直接靶点[171]。

4.10.3 食管癌治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，长链非编码RNA Lnc-ATB在ESCC组织和细胞系中表达高于正常细胞。Lnc-ATB敲除可在体内外抑制细胞的增殖和迁移。失调的miR-200b/Kindlin-2信号介导了Lnc-ATB在ESCC中的致癌活性。提示，Lnc-ATB可能作为ESCC患者的潜在治疗靶点[51]。LncRNA H19被认为是一种矛盾因子，在肿瘤发生过程中既是癌基因又是抑癌因子。H19在ESCC样品和细胞系中均较正常细胞高表达。H19的上调与ESCC临床分期及淋巴结转移密切相关。H19的敲除不仅抑制了肿瘤在体外和体内的增殖，而且抑制了肿瘤的迁移和侵袭能力。H19是治疗ESCC患者的潜在治疗靶点[172]。

NSUN2 methylated LncRNA（NMR）是一个新发现的非编码长链RNA，其在ESCC中显著上调，是ESCC肿瘤转移和产生耐药性的关键调控因子。NMR的上调与肿瘤转移相关，且与ESCC患者的生存期较差相关。NMR在功能上可以促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，抑制顺铂诱导的细胞凋亡，增加ESCC细胞的耐药性。NMR可直接与染色质调节因子BPTF结合，通过ERK1/2途径将BPTF招募到染色质中，促进MMP3和MMP10的表达。综上所述，NMR是一种致癌基因，可能成为ESCC新的生物标志物和治疗靶点[173]。

4.11 胶质母细胞瘤作用靶点

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是星形细胞瘤中恶性程度最高的肿瘤。

4.11.1 胶质母细胞瘤治疗相关的蛋白与基因靶点

4.11.1.1 三重基序蛋白24 研究发现，三重基序蛋白24（tripartite motif-containing 24，TRIM24）的表达水平在临床GBM标本中上调，是EGFR驱动的肿瘤发生所必需的；TRIM24作为转录共激活因子，募集并稳定STAT3与染色质相互作用以及STAT3下游信号的后续激活，从而增强EGFR驱动的肿瘤发生[174]。提示，TRIM24可作为与EGFR激活相关的GBM的潜在治疗靶点。

4.11.1.2TUSC1研究发现，肿瘤抑制因子候选基因1（tumor suppressor candidate gene 1，TUSC1）在GBM组织和细胞系中显著减少。与TUSC1低水平患者相比，TUSC1高水平患者的生存率显著提高。TUSC1的外源表达通过下调CDK4抑制GBM细胞增殖，诱导G1期阻滞，是GBM潜在的药物靶点[175]。

4.11.1.3 三重基序蛋白59 三重基序蛋白59（tripartite motif-containing protein 59，TRIM59） 是 TRIM蛋白超家族的成员之一。研究发现，TRIM59为EGFR信号的一个新的下游效应因子，EGFR信号通过SOX9导致TRIM59上调，增强TRIM59与核STAT3的相互作用，阻止T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶以核形式导致的STAT3去磷酸化，从而维持转录激活，促进肿瘤发生。沉默TRIM59可抑制GBM细胞的增殖、迁移和原位移植脑瘤的形成。对GBM患者样本的评估显示，EGFR活化、TRIM59表达、STAT3磷酸化与预后不良之间存在关联。综上所述，TRIM59是一种新的致癌EGFR/STAT3信号的调节因子，是GBM患者EGFR激活的潜在治疗靶点[176]。

4.11.1.4 同源盒蛋白C10 研究发现，与正常组织相比，同源盒蛋白C10（homeobox C10，HOXC10）在胶质瘤中表达上调。在2个胶质瘤细胞系中，HOXC10基因敲除可抑制细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。此外，HOXC10基因敲除还可抑制参与肿瘤免疫抑制的相关基因表达。芯片分析显示，HOXC10直接与PD-L2和TDO2启动子区结合。以上结果表明，HOXC10在胶质瘤中表达上调能够促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭能力，并诱导免疫抑制基因的表达，HOXC10具有作为胶质瘤治疗靶点的潜力[177]。

4.11.2 胶质母细胞瘤治疗相关的miRNAs靶点

越来越多的研究表明，miR485参与多种类型的人类癌症的发生和进展。研究发现，miR485在GBM组织标本和细胞系中均下调。miR485可抑制GBM细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭；体外细胞凋亡增加；减少体内肿瘤的生长，其直接作用于PAK4并调控AKT和ERK信号通路[178]。miR-1179在胶质瘤组织和细胞系中显著下调。miR-1179通过靶向E2F转录因子5（E2F5）抑制GBM细胞的增殖和细胞周期进程，提示miR-1179可作为GBM治疗中的潜在靶点[179]。miR-101-3p可通过直接靶向TRIM44的3'UTR抑制TRIM44诱导的EMT而调节GBM细胞的增殖和迁移，为GBM治疗提供了潜在的靶点[180]。

4.11.3 胶质母细胞瘤治疗相关的LncRNAs靶点

研究发现，肿瘤易感性基因2（cancer susceptibility 2，CASC2）在胶质瘤组织和细胞系中表达下调，与临床病理特征和较短的生存时间有关。CASC2通过直接抑制miR-181a上调PTEN，在胶质瘤对替莫唑胺（TMZ）的敏感性中发挥重要作用，可能成为癌症诊断和治疗的潜在靶点[181]。核富含丰富的转录本1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）可与EZH2结合并在其启动子中介导H3K27的三甲基化；NEAT1沉默可抑制颅内肿瘤动物模型中GBM细胞的生长和侵袭[182]。因此，NEAT1可能成为GBM的治疗靶点。

5 代谢性疾病作用靶点

5.1 肥胖与血脂异常作用靶点

肥胖是由能量的摄入与消耗不平衡导致的慢性疾病，通常伴随心血管、内分泌和代谢等方面的并发症。随着现代人饮食结构和生活方式的改变，肥胖已经成为威胁公众健康的主要原因。血脂异常主要包括高三酰甘油血症、高胆固醇血症、空腹乳糜微粒血症和低α脂蛋白血症，前二者统称为高脂血症，血脂紊乱与冠心病、动脉粥样硬化的发生密切相关。

5.1.1 肥胖与血脂异常治疗相关的蛋白与基因靶点

5.1.1.1 外周大麻素1型受体 大麻素1型受体（cannabinoid type 1 receptor，CB1R）在机体中广泛表达，对外周CB1R作用进行研究发现，选择性CB1R拮抗剂利莫那班（rimonabant）能改善高脂饮食下小鼠比目鱼肌中电压依赖性钙通道Cav1.1和高电压激活钙离子通道（high voltage-activated Ca2+channels，HVACCs）的表达下调，激活Ca2+信号，从而影响骨骼肌细胞糖摄取过程，改善肥胖及其相关代谢紊乱[183]。提示，外周CB1R可能是肥胖的潜在治疗靶点。

5.1.1.2 SIRT3/SOD2 母体肥胖能够增加后代患肥胖、高血压、心脏病等疾病的风险，研究发现，高脂饮食饲养的肥胖雌性ICR小鼠卵母细胞染色体异位、活性氧含量升高，褪黑素可以通过SIRT3/SOD2途径缓解卵母细胞缺陷表型，提高早期胚胎的发育潜力，增强卵母细胞质量[184]。因此，干预SIRT3/SOD2途径可能缓解由母体肥胖导致的卵母细胞质量降低，减轻子代患肥胖风险。

5.1.1.3 IL-17A 肠道菌群在肥胖及其相关代谢紊乱中起重要作用，并且会受到饮食、宿主表型、年龄以及免疫系统等多种因素影响。IL-17A是重要的前炎症细胞因子。研究表明，在高脂饮食下，IL-17a-/-小鼠与野生型小鼠相比体质量更轻，肠道中条件性致病菌 如Klebsiella pneumoniae、Clostridium ramosum含量减少，有益菌如丁酸产生菌SS3/4，Oscillibacter valericigenes含量增加，因此IL-17A可以通过改变肠道菌群的组成加重饮食诱导的肥胖和相关疾病[185]，IL-17A可能成为肥胖的潜在治疗靶点。

5.1.1.4 活化转录调节因子4 活化转录调节因子4（activating transcription factor 4，ATF4）可以直接与自噬相关蛋白5（autophagy related 5，ATG5）启动子区域结合抑制其表达，下调ATG5依赖的自噬泡形成，从而减少自噬介导的下丘脑α-黑素细胞刺激 素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）的生成，使中枢性摄食增加，减少机体能量消耗水平。研究发现，特异性敲除小鼠α黑皮素原（proopiomelanocortin-alpha，POMC）神经元中ATF4可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖[186]。因此，ATF4/ATG5可能成为肥胖的潜在治疗靶点。

5.1.1.5 mH2A1.1 mH2A1.1（macroH2A1.1）属于macroH2A型组蛋白变体，是染色质的组成成分之一，参与基因转录调节过程。白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）在机体的能量储存、内分泌信号和炎症反应中扮演重要角色，并参与调节机体能量稳态，与肥胖的发生密切相关。研究发现，mH2A1.1在肥胖小鼠的WAT中明显增多，并且通过组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2（EZH2）抑制Wnt/β-canetin通路，而后者参与下调脂质合成途径，因此mH2A1.1可能是治疗肥胖的一个新靶点[187]。

5.1.1.6 TRIP-Br2 棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）参与人体基础和诱导性的能量消耗，进行适应性产热活动，通常认为肥胖与BAT功能障碍有关。TRIP-Br2（也称为SERTA domaincontaining protein 2，SERTAD2）属于细胞周期转录调控因子，但同时在机体的脂肪储存和能量代谢中发挥作用，研究发现，在肥胖雄性C57BL/6J小鼠中，肥胖诱导的炎症通过内质网应激途径在基因和蛋白水平上调BAT 中TRIP-Br2含量，而TRIP-Br2的升高会明显抑制BAT的产热活动，导致BAT功能障碍，加重肥胖病程[188]。因此，抑制TRIP-Br2可能减缓肥胖患病后的病程进展。

5.1.1.7DsbA-L研究发现，脂肪组织特异敲除二硫键氧化还原酶类似蛋白（disulfide bond-forming oxidoreductaseA-like protein，DsbA-L） 导 致 线 粒体功能障碍，促进mtDNA释放进入胞质，cGAS（cGMP-AMP synthase）感知细胞质中的mtDNA，通过接头蛋白STING（stimulator of interferon genes protein）上调IFN表达，启动脂肪细胞下游的炎症反应[189]。因此，DsbA-L可能是肥胖及其相关的炎症反应的潜在治疗靶点。

5.1.1.8 中链脂肪酸 高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化的危险因素之一。研究发现，中链脂肪酸（MCFA）能够上调肠道中ATP结合盒转运体ABCG5、ABCG8和肝X受体LXR的表达，促进胆固醇粪便排泄，从而降低血浆中的胆固醇水平[190]。因此，MCFA可能是高胆固醇血症的潜在药物开发靶点。

5.1.1.9SOCS3全基因组DNA甲基化研究已确定，CpG位点的DNA甲基化与肥胖有关。然而，2018年一项研究使用综合分析方法，对来自许多相关CpG的药物开发候选基因进行优先排序，从先前的全基因组DNA甲基化研究中收集关联数据，并使用样本量加权策略进行组合，利用重叠在脂肪组织中的基因表达数据和相关基因的富集途径，以筛选出相关的CpG。结果显示，细胞因子信号传导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是唯一参与所有富集途径的基因，在内脏脂肪组织以及皮下脂肪组织中均差异表达，这些综合分析结果说明SOCS3可以作为肥胖及其并发症药物开发的新靶标[191]。

5.1.1.10 β3-肾上腺素能受体 β3-肾上腺素能受体（β3-adrenoceptor，ADRB3）的激活在人类脂肪组织褐变过程中至关重要，在对成年受试者内脏脂肪的基因与蛋白检测中发现，正常体质量组成年人脂肪细胞中ADRB3的基因与蛋白表达水平明显高于超重组，这一结果说明ADRB3途径对脂肪细胞褐变的改善可能为肥胖症提供潜在的治疗靶标[192]。

5.1.2 肥胖与血脂异常治疗相关的miRNA靶点

研究发现，miR-144-3p是2型糖尿病的生物标志物，且在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中表达增加；此外，miR-144-3p的过表达加速了脂肪在脂肪细胞中的蓄积和正调控脂肪的形成，并且还伴随着与脂肪酸合成相关基因表达的增加与脂肪酸氧化有关基因表达的减少[193]。提示，miR-144-3p可以促进体内和体外的脂肪形成，可能成为肥胖症和代谢综合征的治疗与干预靶点。

5.2 非酒精性脂肪肝作用靶点

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝脏过量脂质蓄积为特征的代谢性疾病[194]。随肝脏脂肪变性程度加深，可诱发非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝癌。伴随生活方式和饮食结构的改变，NAFLD日益成为威胁公众健康、影响个人生活质量的重要因素。

5.2.1 miR-181b

microRNA 参与调节NAFLD及其他代谢性疾病。研究发现，在高脂饮食诱导脂肪肝小鼠中可观察到miR-181b上调，miR-181b直接与SIRT1 3'-UTR结合抑制其表达；在体内和体外抑制miR-181b均可缓解肝细胞脂肪变性[195]。miR-181b可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.2 miR-194

miR-194在肝细胞、肝星状细胞和库弗氏细胞中高度表达。研究发现，高脂饮食可导致miR-194上调，miR-194结合于法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）3'-UTR， 抑 制 FXR表 达， 从而导致肝脏脂肪变性[196]。因此，miR-194可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.3 HOTAIR

HOTAIR（homeoboxtranscript antisense RNA）属于长链非编码RNA，研究发现，在HepG2细胞中，游离脂肪酸通过NK-κB途径上调HOTAIR表达，从而在转录和翻译水平抑制PTEN；敲除HOTAIR可缓解细胞脂质蓄积[197]。因此，HOTAIR可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.4 Dicer1

Dicer1属于RNaseⅢ核酸内切酶，是肝脏中miRNA 成熟过程的关键酶。研究发现，小鼠在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食下饲喂3周后肝脏游离胆固醇含量显著增加，Dicer1和miR29含量减少；miR29与胆固醇合成途径的关键酶 —— 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）3'-UTR结合抑制其表达，从而下调肝脏中胆固醇合成；Dicer1/miR29/HMGCR可能参与介导肝脏中过量的游离胆固醇蓄积，在NAFLD的发生发展过程中起到重要作用[198]。因此，Dicer1可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.5 PKCδ

研究发现，在棕榈酸（palmitic acid，PA）诱导脂质蓄积细胞模型上，抑制PKCδ可以调节钙稳态和肌浆网Ca2+-ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性，进而缓解内质网应激，抑制凋亡通路导致的肝损伤，为细胞提供保护作用[199]。提示，PKCδ可能是缓解NAFLD病程进展的潜在治疗靶点。

5.2.6 USP18

USP18（ubiquitin-specific protease 18）属于脱泛素酶家族成员，研究发现，USP18通过结合并脱泛素化 TAK1（TGFβ-activated kinase 1），抑制TAK1及其下游的c-JNK和NF-κB信号途径，达到改善肝脏脂肪变性的效果[200]。因此，USP18可能是NAFLD治疗的潜在靶点。

5.2.7 HNF-1b

HNF1b属于肝富集转录因子同源结构域超家族，HNF1b可直接与二肽基肽酶-4和NADPH氧化酶1的启动子区域结合，降低细胞氧化压力和脂肪变性水平。研究发现，HNF1b-/-C57BL/6J小鼠肝脏脂肪变性程度加重并产生胰岛素抵抗，而过表达HNF1b则可导致相反结果[201]。提示，HNF1b可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.8 Plin5

Plin5（perilipin5）属于脂围蛋白（perilipin）家族成员，主要分布在脂滴表面和胞浆中，参与调节肝脏脂质蓄积和脂肪分解作用。研究发现，在高脂饮食条件下，阿托伐他汀显著降低肝脏三酰甘油含量，激活激酶A（protein kinase A，PKA）提高Plin5磷酸化水平，从而导致脂滴脂解作用以及线粒体脂肪酸氧化增强[202]。因此，PLIN5可能成为NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.9 消皮素D

过量的脂质蓄积启动肝脏炎症反应，诱导肝脏脂肪变性发展成为NASH。消皮素D（gasdermin D，GSDMD）参与介导炎症反应及IL-1β的释放，研究发现，GSDMD及其裂解产物GSDMD-N在NAFLD患者中表达上调，GSDMD-/-C57小鼠与野生型小鼠相比，在转录水平上Srebp-1c表达下调，Pparα、Aco、Lcad、Cyp4a10和Cyp4a14表达上调，脂肪变性程度更低[203]。因此，GSDMD可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.10 Tmbim1

Tmbim1是一种主要存在于溶酶体和晚期胞内体的膜蛋白。研究发现，Tmbim1通过内吞体分选转运复合体（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）促进TLR4的溶酶体降解，从而抑制下游NF-κB和MAPK通路，缓解炎症反应，改善肝脏脂质蓄积[204]。因此，Tmbim1可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.11 炎症小体

研究发现，炎症小体NLRP2能够抑制NF-κB信号的传导，有助于调节炎症反应。在严重脂肪变性的小鼠肝脏组织中NLRP2明显降低，高脂饮食喂养也会导致小鼠肝脏中NLRP2的显著减少；此外，在给予NLRP2基因敲除小鼠高脂饮食后，其会表现出更严重的代谢综合征和肝脂肪变性，提示NLRP2可能是预防与治疗NAFLD的潜在靶点[205]。

5.2.12 趋化因子16

研究发现，趋化因子16[chemokine（C-X-C motif）ligand 16，CXCL16]在NAFLD患者的肝脏以及血清中含量显著升高，且在肝脏的活检标本中发现，CSCL16聚集在脂肪细胞周围；此外，在体外研究中发现CXCL16处理过的肝实质细胞-肝星状细胞共培养体系中肝实质细胞会发生严重的脂肪变性，且呼吸速率受到抑制[206]。提示，CXCL16可能是NAFLD的潜在治疗靶点。

5.2.13 腺钙蛋白2

腺钙蛋白2（stanniocalcin2，STC2）是一种分泌的糖蛋白激素，参与调节许多生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、肿瘤的发生和动脉粥样硬化。研究发现，在瘦素缺乏以及高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中STC2的表达水平明显降低，而给予肥胖小鼠STC2重组蛋白或腺病毒介导STC2过表达，可以显著减轻其肝脏脂肪变性及高三酰甘油血症；此外，体外研究发现STC2可通过STAT3信号通路来抑制脂肪相关基因表达[207]。这些结果揭示了STC2在调节肝三酰甘油代谢中的重要作用，可能为NAFLD及相关代谢紊乱疾病提供潜在的治疗靶点。

5.2.14 Nur77

核孤儿受体Nur77是一种转录调节因子及脂毒性传感器。研究发现，棕榈酸酯能够显著抑制Nur77的表达，并刺激过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）及其靶基因的表达，而Nur77的过表达能显著降低棕榈酸酯诱导的PPARγ及其靶基因的表达；此外，Nur77的过表达减弱了棕榈酸酯处理的肝细胞中脂质的积累并增加了脂解作用[208]。提示，Nur77可能是治疗NAFLD的潜在靶点之一。

5.2.15 磷脂酰肌醇3-激酶受体3

PI3K信号传导在细胞脂质代谢和NAFLD的调节中起重要作用，研究发现PI3KR3过表达通过诱导PPARα促进了肝脂肪酸的氧化，从而改善了高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝，因此，PIK3R3可能是NAFLD治疗的新靶标[209]。

5.3 糖尿病作用靶点

糖尿病是以血糖过高为特征的代谢性疾病，主要并发症包括动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病足，遗传、饮食结构和社会环境等多种因素均与糖尿病的发生密切相关。

5.3.1 miR-106b

研究发现，在糖尿病小鼠及高葡萄糖处理小鼠胰腺β-细胞系NIT-1细胞中miR-106b及SIRT1表达异常，且证实了SIRT1是miR-106b的靶基因；在NIT-1细胞中过表达miR-106b可逆转药物对高糖诱导的氧化应激的保护作用[210]。因此，miR-106b可能成为糖尿病的潜在治疗靶点。

5.3.2 miR-338

胰岛分泌功能影响机体血糖水平。研究发现，miR-338直接结合于胰-十二指肠同源盒1（pancreatic and duodenal homeobox 1，Pdx1）3'-UTR并抑制其表达，从而导致ATP的生成减少，胰岛分泌功能障碍[211]。因此，miR-338可能成为糖尿病的潜在治疗靶点。

5.3.3 circWDR77

糖尿病引起VSMC增殖紊乱，是导致动脉粥样硬化发生的重要危险因素之一。circRNA是一种非编码共价环状闭合RNA，研究发现，circWDR77在高糖诱导的VSMC中表达上升，circWDR77作为分子“海绵”吸收miR-124，从而下调FGF2表达，抑制VSMC再生和转移[212]，提示其可能成为糖尿病相关心血管并发症的潜在治疗靶点。

5.3.4 KLF14

KLF14（Krüppel-like factor 14） 属 于 Cys2/His2锌指DNA结合蛋白，参与机体糖代谢过程。研究发现，KLF14直接上调活化受体协同刺激因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α，PGC1α）表达，从而激活糖异生的关键酶（磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡萄糖-6-磷酸酶），增强肝脏糖异生作用[213]。因此，KLF14参与调控糖异生，并可能成为糖尿病的潜在治疗靶点。

6 感染性疾病作用靶点

6.1 病毒感染作用靶点

日本乙型脑炎病毒（Janpanese encephalitis virus，JEV）是造成儿童腹泻的主要原因之一，JEV能够导致神经损伤和患者死亡。研究发现，树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（DC-SIGN）介导树突状细胞与T细胞交联，JEV结合C-SIGN从而感染T细胞，向淋巴结转移并在机体内存留[214]。提示，DC-SIGN可能是JEV感染的潜在治疗靶点。

Prion蛋白（Prion protein，PrP）是一种存在于细胞表面的糖蛋白。研究发现，丙型肝炎病毒（HCV）体外复制模型中PrP表达上升，PrP能与核酸结合，辅助HCV基因组复制，PrP可能是HCV感染的潜在治疗靶点[215]。

6.2 真菌感染作用靶点

白色念珠菌（Candida albicans）是一种常见的致病真菌，可造成全身性真菌病、黏膜感染及化脓性角化症。研究发现，感染白色念珠菌的人角膜上皮细胞中ROS含量显著上升，p38-AMPK信号激活，在转录和翻译水平上血红素加氧 酶 1（heme oxygenase 1，HMOX1） 和 环 氧 合酶2（cyclooxygenase2，COX2）表达升高，抗氧化酶SOD1、谷胱甘肽过氧化物酶1（glutathione peroxidase 1，GPx1）下调；使用p38抑制剂可降低细胞内ROS水平，因此p38-AMPK信号参与真菌性角化病的发生并可能成为潜在的治疗靶点[216]。

6.3 结核病作用靶点

研究发现，结核病患者外周血单核细胞中miR-218表达下调，Dickkopf相关蛋白（Dickkopf related protein 2，DKK2）表达上调；推测结核感染刺激巨噬细胞后，miR-218靶向抑制DKK2作用减弱，导致Wnt通路活性降低，机体对抗结核感染的免疫应答减弱，提示miR-218可能成为抗结核病的潜在治疗靶点[217]。

6.4 寄生虫感染作用靶点

刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种人畜共患病的原生动物寄生虫，在侵入人体之后，可释放蛋白质进入细胞调控宿主代谢，提高自身存活率。研究发现，刚地弓形虫释放的TgROP16可以与宿主细胞内的蛋白Dnaja1（参与应激反应）和Gabra4（参与系统发育过程）结合[218]。因此，Dnaja1和Gabra4可能是刚地弓形虫感染的潜在治疗靶点。

间充质干细胞在哺乳动物宿主防御系统中发挥重要作用。研究发现，IFN-γ刺激的人类间充质干细胞对刚地弓形虫的生长抑制作用显著增强，全基因组RNA测序（RNA-seq）分析显示IFN-γ的刺激增加了人类间充质干细胞中人类鸟苷酸结合蛋白（hGBP）p65家族的表达，尤其是hGBP1，且敲除hGBP1导致对刚地弓形虫的抑制作用消失[219]。因此，hGBP1可能是刚地弓形虫感染潜在的治疗靶点。

7 神经退行性疾病作用靶点

神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的神经元逐渐退化（死亡）的慢性疾病，其中以阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）为代表。

7.1 阿尔茨海默病的作用靶点

AD是一种中枢神经系统变性疾病。现研究发现，乙酰胆碱水平低，淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，微观相关蛋白（Tau）聚集和氧化应激等均会造成AD。

7.1.1 miR-124

Aβ淀粉样前体蛋白裂解酶1（β amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）一直是治疗AD的主要靶点之一，其在体内的功能为剪切淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）使其转变为Aβ。现研究发现，miR-124在AD患者中表达水平显著降低，而miR-124在体外可通过直接靶向BACE1的mRNA上的3'UTR抑制BACE1的表达，从而导致Aβ水平降低，诱发AD[220]。因此，miR-124可能是治疗AD的一个潜在靶点。

7.1.2 磷酸二酯酶

研究发现，磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）能够水解环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。研究发现，抑制脑中的PDE，可使cAMP和cGMP的水平升高，激活AC/cAMP/PKA或NO/cGMP/PKG信号通路，使cAMP结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）增多，增强突触传递，改善认知障碍[221]。因此，降低PDE在脑中的表达水平可能是AD治疗的一个新药研发方向。

7.1.3 肠道微生物群

肠道微生物群能够影响中枢神经系统疾病。研究发现，肠道益生菌可以调节老化时大脑的可塑性和认知能力，通过食用乳酸菌也可改善与衰老相关的认知功能减退[222]。因此，微生物群可以作为治疗AD的一个潜在靶点。

7.1.4 ABCA2

ATP结合盒（ATP-binding cassette protein，ABC）转运蛋白是最大的超级蛋白家族之一，有7个亚族。ABCA2是ABCA的亚型，在AD患者大脑中ABCA2的含量丰富，在顶叶、枕叶及小脑区域内含量较低。在对ABCA2的表观遗传学研究中发现，AD中ABCA2 mRNA的表达显著上调，ROC（receiver operating characteristic）分析表明在所有数据库中ABCA2均与AD相关，单变量和多变量分析也证实了这一点，ABCA2的过表达会增加APP的水平，从而促进AD的形成[37]。因此，ABCA2可用作AD诊断的生物标志物，并且是AD的治疗靶点。

7.1.5 内体-自噬-溶酶体

内体是不含溶酶体酶的囊泡。内体-自噬-溶酶 体（endosomal-autophagic-lysosomal，EAL） 途径的失调并损害APP加工，是AD早期会发生的变化之一。研究表明，EAL途径的失调可能随着AD的进展而改变，并且在不同的大脑区域中变化不同。Rab7及其相关的Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（classⅢphosphatidylinositol 3-kinase，PI3KC3）复合物组分可能参与其中[223]，这为通过靶向神经退行性疾病中的自噬来开发潜在的治疗方法提供了新的思路。

7.1.6 LncRNA-ATB

研究表明，AD患者脑脊液和血清中LncRNAATB表达增加；此外，体外研究发现LncATB-ATB的抑制可能通过调节miRNA-200来保护肾上腺嗜铬细胞瘤（PC12）细胞免受Aβ25-35诱导的神经毒性，这些结果说明LncRNA-ATB/miRNA可能是治疗AD的新靶点[224]。

7.2 帕金森病作用靶点

PD是由于中脑黑质中的多巴胺能神经元变性死亡，导致纹状体中多巴胺减少而引起的疾病。其他因素也会导致PD的发生，如氧化应激、环境毒素以及线粒体功能障碍等。PD多发生在60岁左右的老年人，青年发生PD较为少见。

7.2.1 瞬时受体电位香草素亚家族成员1

瞬时受体电位香草素亚家族成员1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是非选择性阳离子通道和TRP亚家族的离子通道，其不仅在感觉神经元中高度表达，也存在于各脑区；TRPV1可显著减少氧化应激和脑梗死，并减少运动和认知功能的缺陷。研究发现，使用辣椒素通过激活TRPV1抑制氧化应激，减少多巴胺能神经元的缺失，改善6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的大鼠PD行为[17]。提示，TRPV1可能是PD的新型治疗靶点。

7.2.2 乙酰化组蛋白

锰神经毒性的特征是PD样症状，对锰神经毒性研究可能有助于对PD机制的了解。研究发现，在大鼠PC12上使用组蛋白乙酰转移酶抑制剂（anacardic acid）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）预处理以下调组蛋白乙酰化水平，可以抑制锰诱导的Nrf2核转位，并进一步抑制锰激活的Nrf2/HO-1途径，这种下调还促进锰诱导的ROS增加和神经元中GSH的减少。这些结果表明，组蛋白乙酰化的下调可能在锰引起的神经毒性中起重要作用，并且可能为治疗锰诱导的PD提供新的治疗思路[225]。

7.2.3 LncRNA-p21

研究发现，在 1-甲基-4-苯基 -1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠PD模型及N-甲基-4-苯基吡啶 诱导的SH-SY5Y细胞系PD模型中，LncRNA-p21的表达水平显著增加，在体外模型中大量的LncRNA-p21能够抑制细胞活力并促进细胞凋亡，这一现象可能是由于LncRNA-p21的上调使得miRNA-1277-5p表达改变，并增加α-突触核蛋白的表达，从而抑制了细胞的活力并促进细胞凋亡，提示LncRNA-p21可能是PD治疗的新靶标[226]。

7.2.4 orexin-A

Orexin能够参与人体的许多生物学作用。研究发现，orexin-A能够减弱MPTP诱导的小鼠PD模型黑质中多巴胺能神经元的丢失和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表达的降低，使纹状体多巴胺能神经元纤维正常化，并防止纹状体中多巴胺及其代谢产物的消耗，这些结果表明orexin-A对MPTP小鼠具有神经保护作用，提示orexin-A可能是PD的潜在治疗靶点[227]。

8 精神障碍性疾病作用靶点

精神障碍性疾病是一类以异常性精神活动为表现的疾病，包括精神分裂症、抑郁症和焦虑症等疾病。这类精神障碍性疾病随着人们生活压力的增大，发生率逐渐增高。

8.1 精神分裂症作用靶点

精神分裂症的临床表现多样，常发生于成年，表现分为阳性症状和阴性症状。阳性症状如兴奋、激越、焦虑、妄想和幻觉等；阴性症状包括思维贫乏、注意不集中和记忆障碍等。

N-甲基-D-天冬氨酸受体1（N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NR1）与神经元的发生发展，突触的可塑性及学习记忆能力紧密相关。研究发现，在MK-801导致的小鼠精神分裂模型中，NR1在海马颗粒细胞层的DG和CA1区显著增加，而在CA3区下降[228]。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）以逆转MK-801造成的精神分裂症，并且NMDA可能调节NR1的表达，抑制精神分裂症样小鼠海马神经细胞的凋亡。因此，NR1可能是精神分裂症的一个潜在治疗靶点。

8.2 抑郁症作用靶点

抑郁症在青年中较为常见，表现为心情低落等症状，具有高发病率、高复发率、高死亡率和高致残率[229]。造成抑郁症的原因有很多，如炎症因子、氧化应激以及环境因素等[230]。

研究显示，东莨菪碱可以促进PKA诱导的异 唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPAR）GluA1-Ser845磷 酸化和mTOR途径激活，从而导致突触重塑和抗抑郁作用[231]。因此，PKA可能是抑郁症的治疗靶点。

神经元萎缩和内测前额叶皮层（mPFC）的突触结构与功能的改变可能是抑郁症的发病机制。蛋白激酶Mζ（protein kinase Mζ，PKMζ）是一种大脑特异性的非典型蛋白激酶C亚型，对于维持长时程增强作用和存储记忆非常重要。研究发现，在不可预测压力（CUS）抑郁模型下，mPFC中PKMζ的过表达能够阻止CUS引起的抑郁样和焦虑样行为，并可逆转无助行为，此外，抗抑郁药氟西汀、地昔帕明和氯胺酮均能增加mPFC中的PKMζ表达，这些发现说明mPFC中的PKMζ是抑郁样行为和抗抑郁反应的关键介质，为开发新型抗抑郁药提供了潜在的治疗靶标[232]。

8.3 亨廷顿舞蹈病作用靶点

亨廷顿舞蹈病主要是由突变的亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）具有扩大的聚谷氨酰胺重复序列引起的细胞毒性而引起，降低突变型HTT水平即可降低下游毒性，并为亨廷顿舞蹈病提供潜在的治疗方法。研究显示，新型的孤儿G蛋白偶联受体Gpr52拮抗剂E7在细胞和小鼠模型中降低了突变型HTT的水平，并缓解了亨廷顿舞蹈病相关的表型症状，为治疗亨廷顿舞蹈病或改善患者生活提供了新的切入点[233]。

9 结语

随着生命科学技术的发展，国内外学者对于疾病的发生机制及作用靶点的研究不断推进。在肿瘤、心血管疾病、神经性疾病、自身免疫性疾病等影响人类健康的重大疾病的发生与发展过程中，常包含mRNA、受体、酶、细胞因子、离子通道等多个作用靶点。近年来，随着研究不断深入，发现了许多新的靶点也与疾病有密切的关联，尤其包括许多miRNA、LncRNA以及肠道菌群等，为新药研发提供了更多新的思路与方向。然而，目前许多研究尚处于初步阶段，到最终开发出疗效确切的靶点药物，尚需大量的更加深入的研究以及大量人力物力的投入，仅仅靠国家扶持远远不够，还需要市场的介入以便促进更多的新药靶点被筛选出，造福社会。目前，我国医疗研究事业方兴未艾，各类疾病靶向药物的研发工作进展如火如荼，相信在不久的将来，新型靶点药物的开发将会为这些重大疾病的防治做出重大贡献。