TIR：血糖评估与胰岛素治疗的新靶标

陆菊明

解放军总医院第一医学中心内分泌科，北京 100853

血糖变异性又称血糖波动，是继空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）后又一个评估血糖的维度。血糖变异性是指血糖水平在其波动的高值和低值间变化动荡的非稳定状态，跨越日内和日间，持续存在。有研究提示，血糖变异性是反映糖尿病血糖控制状态的重要指标，可以预测糖尿病大血管病变风险［1］，对血糖管理和临床预后有着重要影响。但是优先选择哪一个具体血糖波动指标一直存在争议。2020 年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA） 指 南［2］再次更新，其中，关于“血糖评估”部分，新纳入《葡萄糖目标范围内时间国际共识》［3］（以下简称“共识”）内容，包括其推荐的持续葡萄糖监测标准测量指标。本文就目标范围内时间（Time In Range，TIR）产生历史背景、临床意义及其临床应用，作一阐释。

1 短期血糖变异性新指标—TIR

HbA1c 是评价长期血糖控制的“金标准”，但仅凭这一指标尚不足以满足血糖管理的全部需求。HbA1c 仅反映既往2～3 个月的平均血糖水平，因而其无法及时反映血糖水平的快速变化。同样的HbA1c 对应较宽范围的个体平均血糖水平和血糖谱，如HbA1c 为8%对应个体平均血糖水平是8.6～12.1 mmol/L［4］。此外，HbA1c 并不能很好反映血糖变异，HbA1c 水平相同的患者血糖变异程度可能存在很大差别［5］。DCCT 研究提示，HbA1c 仅可解释并发症发生风险的11%，剩余89%的风险独立于HbA1c［6］。另外，从ACCORD、ADVANCE 等研究中也发现，仅仅强调单一严苛的HbA1c 控制，并不能带来心血管并发症获益［7，8］。谁又能弥补HbA1c局限性，成为评价短期血糖变异性的指标呢？

持续葡萄糖监测技术的发展开启了血糖监测新时代，为我们带来了启示，平均血糖、日间/日内血糖波动、干预后的血糖变化等多个参数应运而生，符合血糖管理新理念。在这些参数中，TIR 备受关注。其可从“四维”视角完善解析血糖控制状况，与其他指标结合能提供更为全面的血糖信息。为规范临床上TIR 的应用，2019 年2 月，糖尿病先进技术与治疗（Advanced Technologies & Treatments for Diabetes，ATTD）大会就TIR 的临床应用召开专家研讨会，6 月8 日Diabetes Care 在线发布了共识终稿［3］。共识将TIR 列为持续葡萄糖监测核心指标之一，对不同类型糖尿病人群的TIR 控制目标进行了推荐，并强调TIR 百分比读数或时间尤其重要，为进一步临床广泛应用奠定了基础。对大多数糖尿病患者来说，TIR 控制目标应＞70%（血糖值在3.9～10.0 mmol/L 范围内）。基于该共识内容，2020 ADA 指南［2］新增了关于应用TIR 指标来评估血糖管理的推荐。ADA 引入TIR 指标并非替代HbA1c，由于TIR 有助于评估低血糖，高血糖和血糖变异性，与HbA1c 所反映的血糖信息侧重不同，是对HbA1c 结果的补充。

狭义TIR 是指24 h 内葡萄糖在目标范围内（通常 为3.9～10.0 mmol/L，或 为3.9～7.8 mmol/L）的时间（通常用min 表示）或其所占的百分比；广义TIR 是指葡萄糖处于不同范围内（低值、高值）时间，反映低、高血糖事件紧急性并指导临床决策［9］。研究表明，TIR 能够精准地提供血糖变异性信息，精准地提供高血糖与低血糖的程度、频率和持续时间。共识推荐TIR、葡萄糖高于目标范围时间百分比（Time Above Range，TAR）和葡萄糖低于目标范围时间百分比（Time Below Range，TBR）为评估短期血糖控制的三大核心指标，精准地提供高血糖与低血糖的程度、频率和持续时间［3］。

2 TIR 的临床价值

TIR 作为评估血糖控制的新锐参数，与HbA1c之间存在线性关系（R=-0.84；R2=0.71）。TIR 每10%的绝对变化，则相应HbA1c 的变化为0.8%。一般HbA1c 改善≥0.4%，则在临床上认为治疗干预有效，此时TIR 相应增加5%左右。对于目标HbA1c ≤7%和≤6.5%，TIR 目标应分别为65%和70%［10］。而且TIR 是一个临床实用性强的评估指标，简易直观，容易计算和理解，相比于HbA1c 值更有日常相关性，从而给患者带来治疗“成功”的感觉，与糖尿病患者的个人诉求和生活质量密切相关，可能有助于提高患者的治疗依从性。近期的研究发现，无论在1 型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）还是2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者中，TIR 均是患者最关注的指标，提高TIR 是T1DM 患者自主选择某种治疗方案的最大动因［11］。此外，与仅进行HbA1c 监测相比，TIR 可更好地反映急性血糖干预后的效果，而且能更好地反映相同HbA1c 时低血糖的发生状况和血糖变异程度［12］。

TIR 与糖尿病患者远期预后相关。美国Jaeb 健康研究中心Beck 教授［13］利用DCCT 数据，分析TIR 与糖尿病并发症进展的相关性，以验证TIR 是否可以作为临床试验的结局指标。结果显示，TIR与T1DM 患者视网膜病变和微量白蛋白尿的发生高度相关，TIR 每下降10%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%（95%CI25～56，P＜0.001），TIR每下降10%，视网膜病变发生或进展的风险增加64%（95%CI51～78，P＜0.001）。国内开展的中国首个TIR 与糖尿病并发症研究［14］，共纳入3 262 例 T2DM 患者，应用动态血糖监测（Continuous Glucose Monitoring，CGM）技术评估TIR 与糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）的相关性。结果显示，随着TIR 上升，患者DR 患病率显著下降，且其严重程度与TIR 四分位数呈显著负相关，且这种相关性独立于HbA1c。与最低四分位数相比，TIR 位于最高四分位的患者发生任意严重程度DR的风险均降低：轻度非增值性DR 风险降低44%，中度非增值性DR 风险降低62%，威胁视力的DR风险降低47%。另一项纳入9 028 例糖尿病或非糖尿病的危重症患者的回顾性研究［15］表明，TIR ＞80%与糖尿病患者的死亡率降低独立相关（OR，0.69；P=0.001）。

综上，HbA1c 是评价长期血糖控制的“金标准”，但仅凭这一指标尚不足以全面了解血糖管理的真实状况，无法及时反映血糖水平的快速变化。血糖变异性是评估血糖控制的重要参考，而其中，TIR 即24 h 内，患者血糖在目标范围（3.9～10 mmol/L 或3.9～7.8 mmol/L）内的时间或其所占百分比，被认为是CGM 报告中评估短期血糖变异性的关键指标之一［9］。

3 TIR 对于基础胰岛素选择的意义

研究的深入开展也推动了临床治疗理念的更新，目前认为，在糖尿病患者的血糖管理中，应综合考量HbA1c、血糖变异性，同时减少或不增加低血糖，真正以患者为中心，制定更优化的血糖管理方案。胰岛素制剂在个体内变异越小，引起的血糖波动越小，血糖水平越稳定。胰岛素类似物更能模拟人体的胰岛素分泌，有着其独特的优越性，各个指南都充分肯定了它的临床优势［2,16］。现有基础胰岛素的分子结构、延长机制、长效作用时间等存在显著差异，在改善血糖变异度方面表现不同。

在糖尿病患者中，通过正糖钳夹试验评估药代动力学PK/PD 的随机、对照、交叉、单中心临床研究显示，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素24 h 降糖作用曲线平坦，降糖疗效分布更为平均［17］，德谷胰岛素日内降糖疗效变异性较甘精胰岛素降低40%，而日间降糖疗效变异性仅为甘精胰岛素的1/4（20%vs82%，P＜0.000 1）［18,19］。此外，在一项临床研究中，用瞬感扫描式血糖监测观察T2DM 接受一天一次德谷胰岛素治疗的血糖控制情况，德谷胰岛素能够有效控制血糖达到目标范围，TIR 长这77.3%［20］。提示德谷胰岛素完全达到了共识推荐的血糖值的靶目标（TIR ＞70%）。

4 总结

血糖变异性、低血糖和HbA1c 互相关联，共同影响糖尿病患者管理目标。科技发展使得血糖控制的精确度量成为可能，TIR 作为新型的血糖评估指标，可帮助改善糖尿病患者血糖管理。而新型长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素，具有独特的延长作用机制，实现24 h 平稳控糖。研究证实，德谷胰岛素在有效降糖同时，血糖变异性更低、低血糖风险更小，能够有效控制血糖达到目标范围，更好地助力多维度优化血糖管理。