克罗恩病肠腔纤维性狭窄的预测和影像学评估

宋正平 李畅 孙灿辉

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，其症状以复发和缓解的方式发展［1］。肠腔纤维性狭窄是CD 患者常见和严重的并发症，并易引起其他并发症（肠瘘和脓肿）的发生。以肠壁纤维化为主的肠腔狭窄，对药物治疗无效，需要内镜或外科手术治疗［2］。

流行病学研究［3］显示，5%～10%的CD 患者初诊时已存在肠腔狭窄。超过1/3 的患者在10 年内发展为肠腔狭窄。尽管炎性肠腔狭窄可以通过药物治疗，但60%～70%的肠腔狭窄随访后因肠壁纤维化仍需手术治疗。传统上认为CD 肠壁纤维化是一个不可逆的过程，但随着对其发病的细胞机制和分子机制认识的加深，这一观念正在逐步改变。目前，肠壁纤维化早期被认为是动态的、可逆的过程［4,5］。研究表明，早期药物干预减少肠壁炎症是阻止纤维化发展的关键［6］。

本文主要从临床、基因、血清学、病理和影像学等方面对CD 肠腔纤维性狭窄预测和评估的研究现状予以综述。

肠壁纤维化的发生机制

当CD 肠壁损伤存在时，间充质细胞（成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞）在损伤区域积聚并分泌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白等，以修复损伤。如果炎症进展，驱动细胞外基质成分过度产生，那么这种修复组织损伤的机制会导致跨壁纤维化，使肠壁增厚和组织硬化、肠腔内径缩小，最终导致肠腔纤维性狭窄和梗阻。在这一过程中，炎症和纤维化密切交织在一起，不同程度地共存于狭窄肠管的肠壁中［7］。

值得一提的是，爬行脂肪（与炎症肠段毗邻的增厚的肠系膜脂肪）是CD 患者所特有，并被认为是CD 的一个特征，与CD 肠腔纤维性狭窄形成高度相关。文献［8］报道，CD 患者的浆膜下爬行脂肪释放长链游离脂肪酸，诱导肠肌细胞增殖，促进肠壁纤维化的发生。

肠腔纤维性狭窄的预测

1.临床预测

目前预测CD 肠腔纤维性狭窄的临床因素［9,10］包括：（1）诊断时小于40 岁；（2）存在肛周疾病；（3）第一次发作时需要类固醇治疗；（4）末端回肠疾病和上消化道受累；（5）体重减轻超过5 kg；（6）咪唑硫嘌呤或生物疗法的早期应用；（7）内镜检查提示深部黏膜溃疡；（8）存在长达12 个月及以上的慢性腹泻；（9）有继发于肠梗阻的剧烈腹痛；（10）有关节痛、痛性葡萄膜炎或坏疽性脓皮病的致残症状；（11）吸烟。上述临床指标反映了一般情况下CD 发生并发症的趋势［10］。

此外，Rieder 等［11］报道瘘管预测肠腔狭窄的阳性预测值为86.2%。通常，瘘管被认为是在狭窄上游高压区域的全层肠壁炎症发展而来的。

CD 常用的分类系统，如Montreal 分类，只在临床狭窄变得明显后才能进行鉴别，因此使用这种分类来进行危险因素研究有很大的局限性［11］。Lémann 评分，用于评估CD 引起的累积性肠结构损伤，包括肠壁纤维化。这个评分可以应用于风险分层和预测CD 的病程，但不能用于肠腔纤维性狭窄的预测［12］。

2.基因预测

基因标记已被提出用于预测CD 肠壁纤维化。在风险分层中使用遗传标记的优势在于它们存在于发病前，其稳定性不受病程变化的影响，如并发症的发展或炎症的存在等［13］。

NOD2/CARD15（nucleotide-binding oligomerisation domain containing 2/caspase activating recruitment domain 15）是首个被描述与CD 相关的基因。携带至少一种NOD2/CARD15 变异可增加肠壁纤维化的风险，尤其是小肠受累的风险；在伴有NOD2/CARD15 变异的CD 患者中，手术明显更频繁和更早，术后复发率更高［11］。然而，由于NOD2/CARD15 也是回肠疾病定位的危险因素，研究也证明了疾病回肠分布和纤维性狭窄行为之间的联系，特别是在双等位基因CARD15 突变的患者中，所以很难将回肠疾病定位与纤维性狭窄形成的联系同NOD2/CARD15 与纤维性狭窄形成的联系分开［14］。

另外，在发育过程中DNA 甲基化的改变可能是促纤维化表型的关键因素［15］。

然而，这些突变并不能解释大多数CD 患者的疾病发展过程，据估计占不到该疾病遗传易感性的20%［14］。尽管有潜在的希望，但基因标记很可能无法完全预测CD 的临床病程，因为他们以低频率出现且表现出不完全外显率［7］。因此，遗传标记需要与其他因素相结合，包括临床和血清学检查。

3.血清学预测

肠内菌群的免疫反应失调是CD 的一个致病特征，CD 患者对微生物成分的体液免疫反应产生抗微生物抗体，可在CD 患者血循环中发现，如抗酿酒酵母抗体（anti-saccaromyces cerevisiae antibodies，ASCA）、抗假单胞菌相关序列I2 抗体（anti-pseudomonas associated sequence I2 antibodies，anti-I2）和抗大肠杆菌外膜蛋白C 抗体（anti-Escherichia coli outer membrane protein C antibodies，anti-OmpC）等。其中抗酿酒酵母抗体的灵敏度最高，其阳性反应与CD 肠腔纤维性狭窄及相关手术的需要有关，可作为CD 复杂行为的预测因素［11］。

微小核糖核酸（micro ribonucleic acids，miRNAs）是由18～25 个核苷酸组成的小的非编码RNA，通过转录后抑制特定的靶基因来调控基因和蛋白的表达。miRNAs 作为CD 肠腔纤维性狭窄的非侵袭性生物标志物具有实用价值。研究［16］表明，miRNA-200a 和miRNA-200b 在肠腔纤维性狭窄CD 患者血清中过度表达，而miRNA-29a 和miRNA-29b 水平降低。Lewis 等［17］证实在肠腔纤维性狭窄表型的CD 患者中，其血清miRNA-19a/b水平降低。

这些血清学标志物的存在和浓度在定性和定量上与更复杂的CD 并发症有关，包括肠壁纤维化。然而，这种预测价值并不是只针对纤维化，而是一个更复杂的疾病过程。尽管现有研究认为血清学标记状态在个别患者中似乎是一种稳定的现象，但至少在目前短期内，不推荐使用血清学标记来预测CD 患者的病程［9］。

4.病理预测

肠壁活检标本的组织学检查为诊断CD 提供了与临床和内镜检查结果相吻合的信息。Bataille等［18］证实了组织病理学因素能预测CD 的疾病行为。他们的研究表明，炎症浸润和其他组织病理学参数在CD 非狭窄/非穿透性、狭窄性和穿透性疾病中存在定性和定量的差异。早在行为表型出现之前，这些不同组患者的黏膜组织学就有很大差异。在单变量分析中，观察到5 个组织病理学特征有显著差异：（1）固有层淋巴细胞过多；（2）固有层嗜酸性粒细胞过多；（3）隐窝萎缩；（4）上皮内淋巴细胞过多；（5）帕内特（paneth）细胞化生。在Logistic 回归模型分析中，67%的非狭窄/非穿透性疾病患者观察到固有层严重淋巴样浸润伴隐窝萎缩和上皮内淋巴样浸润。86%的穿透性CD 患者和80%的狭窄性CD 患者没有这种特征。

然而，病理活检区域的局限性，限制了组织病理学参数在肠腔纤维性狭窄预测方面的使用。

肠腔纤维性狭窄的影像评估

影像学检查可全方位显示CD 的特征，并应用于肠壁炎症和纤维化的评估［11］。

1.CTE 和MRE

计算机断层摄影肠道成像（computed tomography enterography，CTE）和磁共振肠道成像（magnetic resonance enterography，MRE）在评估肠腔狭窄方面能力相当。然而，CTE 具有电离辐射，即使是单个腹部CT 也可能增加患者恶性肿瘤的风险（尤其是年轻人群），而MRE 提供了良好的软组织对比度，可区分肠壁炎症和纤维化，优于CTE［19］。

Malgras 等［20］研究表明，在CD 患者观察到的各种影像学特征中，CTE 的肠壁分层和梳状征是区分炎性狭窄和纤维性狭窄的两个最具鉴别性的独立分类特征。事实上，在多变量分析中，预测小肠肠壁纤维化的唯一CTE 特征是肠系膜血管增生，但肠系膜血管增生本身与组织炎症的相关性比与组织纤维化的相关性更好。因此，CTE 可能无法评估伴或不伴相关炎症的纤维化，因为纤维化和炎症并不作为相互排斥的狭窄类型而存在［21］。没有炎症症状的肠壁增厚并不能有效预测组织纤维化。一项研究报道［22］，黏膜下层增厚伴黏膜下水肿与急性炎症相关，并与CD 内镜严重程度指数（Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS）相关，而黏膜下脂肪沉积更能代表CD 的慢性进展。CD 患者肠壁溃疡之间的肠黏膜外观不规则，呈息肉样，可形成假息肉。慢性溃疡导致肠壁形成不对称纤维化，并在肠系膜对侧形成假憩室样改变。

MRE 可能是目前最准确、最广泛的狭窄性质鉴别的方法［23］。肠壁T2WI 信号强度、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值、肠蠕动程度和随时间增加的肠壁增强程度可能有助于鉴别狭窄肠壁内的纤维化［24］。值得注意的是，T2WI低信号强度不能完全预测肠壁纤维化的存在。这可能部分是由于重度纤维性狭窄也会合并重度炎症，在T2WI 上呈现相对高信号［25］。有文献［26］表明，ADC 可用于评估CD 患者肠壁炎症和纤维化，但随着肠壁炎症程度的增加，ADC 对肠壁纤维化的评估能力下降。在CD 患者中，ADC 仅能准确检测轻度炎症时肠壁的纤维化程度，对于中重度炎症则准确性下降。Kovanlikaya 等［27］认为ADC 值随纤维化程度加重而减低。磁共振电影（cine MRI sequence，cine-MRI）是一个动态功能序列，能量化小肠动力。与单独的静态成像相比，cine-MRI 已被证明可以提高CD 病灶的检出率，并能评估肠蠕动功能。研究表明，不仅肠道炎症与运动减弱有关，固定的小肠狭窄也与其有关［28］。这与Khatri等［22］认为cine-MRI 有助于区分暂时性肠段狭窄和持续性肠段狭窄是相符合的，因为纤维性狭窄通常是不可逆的。另外，末端回肠运动随着患者组织病理学异常的增加而减低［29］。

此外，MRI 发现肠壁明显增厚而没有肠壁增强与患者对药物治疗的反应负相关，与小肠纤维化的存在正相关［9］。在没有肠系膜血管增生和黏膜强化的情况下，管腔狭窄和管壁增厚提示纤维性狭窄［21］。对于CD 患者而言，术后粘连也可引起管腔狭窄和小肠梗阻。然而，与粘连相关的狭窄倾向于成角，并没有纤维化引起的均匀肠壁增厚［30］。

基于MRI 检测CD 肠壁纤维化的功能成像技术包括扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、动态对比增强（dynamic contrast enhanced，DCE）、体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）、磁化传递成像（magnetization transfer imaging，MTI）。DWI 利用水分子在不同密度组织中的运动来提供图像对比度，已被用于评估CD 活动性和肠壁纤维化［24］。IVIM 能定量评估血流灌注和纯水分子扩散，已被用于评估CD 肠壁纤维化［31］。DCE 通过延迟期的对比增强参数，从而区分炎症组织和纤维化组织，后者的对比剂保留时间更长［32］。Bhatnagar 等［33］证实了组织学肠壁纤维化分级与钆对比剂注射后7 min 渐进性强化之间存在显著相关性。具体来说，在70 s 到7 min 之间增强增益大于24%表明肠壁有严重纤维化。MTI 是一种很有前景的技术，能评估狭窄内的纤维化程度。其图像对比度主要取决于肠道组织中大分子如胶原蛋白的比例；磁化传递效应可以通过磁化传递率（magnetization transfer ratio，MTR）来量化，并间接反映水环境中大分子的浓度［32］。随着纤维化程度的增加，肠壁的高标准化MTR 不仅可以区分CD 炎症和纤维化，还可以无创定量评估肠壁纤维化程度［34,35］。值得注意的是，标准化MTR与纤维化评分有良好的相关性，而与炎症评分无相关性；在评估肠纤维化方面更优于DWI 和DCE［36］。

2.PET

正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）/CTE 和PET/MRE 两者检测CD 能力相当，但MR 形态学数据联合PET（尤其是3.0 T MR 结合定量PET）预测纤维化更可靠［37］。Jacene等［38］认为通过PET/CTE 获得的定量PET 数据有助于识别纤维性狭窄病变。有文献［37］进一步支持此观点，纤维化程度高且炎症成分少的肠段最大标准化摄取值（maximal standardized uptake value，SUVmax） 不超过1.46，这可能指导CD 相关治疗方案。在一系列回顾性研究中，低氟代脱氧葡萄糖（18F-deoxyglucose，FDG）摄取与药物治疗失败有关。尽管作者没有明确说明，但可以认为这些病变主要是纤维化，也是与SUV 值与炎症程度相关相符合的［39］。在同时提供形态学、功能和代谢信息方面，PET/MRE 是一种很有前途的无创显像工具，可用于CD 评估和治疗监测。MR 参数和PET参数是互补的，前者通常优于后者，但对于未达到最佳肠道充盈的患者，对肠段的评价更多地依赖于PET 参数［40］。然而PET 结合CT 和MRI 的技术存在辐射暴露，限制了其在临床上的应用。

3.超声

常规超声获得的信息大多不足以准确鉴别炎性和纤维性狭窄。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）在评估小肠壁血管分布方面的高灵敏度和时间分辨率是这项技术的真正优势，因此，有助于鉴别炎性和纤维性狭窄病变［41］。CD患者黏膜下层高回声目前被认为是黏膜下纤维化的表现，而肠壁低回声则与充血和炎性水肿有关。在晚期纤维化病变中，肠壁分层特征消失，CEUS显示从肠壁外向肠壁内的透壁增强。总之，纤维化似乎与血供减少或血管受损有关。相比之下，CD的炎性活动通常表现为血管密度的增加或新生血管的形成［10］。

超声弹性成像（ultrasound elasticity imaging，UEI）是一种评估组织力学性能和硬度的无创技术，已被作为预测CD 患者肠壁纤维化的一种方法［42］。在组织学检查中肠壁纤维化的程度与UEI中肠壁硬度的定量测量有显著相关性［32］。实时剪切波弹性成像（shear-wave elastography，SWE）可以估计剪切波的速度，从而定量估计组织的硬度，且该方法在图像引导的基础上能更准确地进行纤维化分级［43］。有趣的是，SWE 对纤维化分级的整体准确性与建立的Limberg 评分对炎症分级的整体准确性并无差异，从而进一步支持了SWE 作为评估CD 患者肠壁纤维化新工具的有效性和临床相关性［43］。

应变弹性成像（strain elastography，SE）是一种评估准静态机械力（心血管搏动、呼吸运动）所引起的组织应变的无创技术。应变成像本质上是定性的，其量化需要以体内的应力分布为基础。从而，一些伪定量方法被提出，如应变比（strain ratio，SR）测量。Serra 等［44］以为应变比不能区分纤维化组织和炎症组织。尽管在大鼠炎症性肠病模型中，SE 在鉴别炎症性肠壁和纤维化性肠壁方面显示了良好的准确性［44］。Baumgart 等［45］发现SE 是一种检测CD 肠壁纤维化的可行方法。虽然需要对实时弹性图进行二次分析才能获得半定量数据，但SE 不一定用定量分析，也可以简单地使用图像视觉分析。基于视觉分析，常规B 型超声和CEUS 联合SE 可非常有效地同时评估炎症和纤维化成分，尤其对于潜在的纤维化改变［46］。半定量参数相比视觉观察更加客观，更适合在临床实践中监测疾病的演变［47］。

超声的一个重要优势是，即使在短期内也可重复多次评估，有利于监测疗效。然而超声操作依赖于检查医师的技术水平，且肥胖患者难以实施等因素，可能无法看到所有感兴趣的肠段。

4.内镜

内镜不仅能进行组织病理学取样，且可以视觉评估大体肠壁。内镜对于腔内评估有明显的优势，但不能用于评估肠外异常，所以对于肠壁纤维化的评估存在局限性［48］。研究表明，内镜下黏膜深溃疡可预测纤维化［49］。内镜下纤维化狭窄表现为管腔狭窄区域未合并活跃的炎症性黏膜改变。当活动性炎症与纤维性狭窄同时出现时，内镜检查可观察到狭窄区域内的黏膜溃疡［30］。

目前已开发了许多评分系统来标准化内镜下评估。常用的结肠镜评分系统包括克罗恩病内镜严重程度指数和克罗恩病简单内镜评分（simple endoscopic score for Crohn’s disease，SESCD），但均应用于评估CD 活动性［50］。小肠则可以通过胶囊内镜观察黏膜，评分系统如Lewis 评分，但有胶囊内镜潴留的风险，同时也可能无法很好地定位肠道异常。

需要明确的是内镜检查能评估CD 疾病严重程度，然而由于肉眼不能观察发生在黏膜下层和固有肌层的改变，对于评估纤维化方面仍存在挑战。

小 结

综上所述，如果在患者初诊时能够预测其疾病的发展方向，筛选出肠腔纤维性狭窄CD 高危患者，予以针对性的治疗方法，则能使患者获益最大。

近年来，人工智能逐步应用于医学研究和临床领域，在疾病的分类、肿瘤良恶性的预测和病变的检测等方面，通过深度学习均得到非常高的诊断符合率和预测效能。利用人工智能，挖掘基于影像学检查与CD 肠腔纤维性狭窄相关的海量数据，结合临床、基因、血清学、病理等指标，可望提供更全面的预测信息，从而筛选出肠腔纤维性狭窄的高危患者，指导临床决策，实现对CD 患者的个体化精准治疗，以改善预后和生活质量。