多发性硬化脑内铁异常沉积的MRI 研究进展

叶海琪 陈骞蓝 陈唯唯

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）好发于中青年人，是临床常见中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病之一，主要病理学特征是白质脱髓鞘及炎性细胞的浸润，其病因及发病机制还未完全阐明［1］。目前磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是临床上诊断和监测MS 最重要的辅助检查手段。常规的MRI 成像序列（包括T1WI、T2WI、FLAIR、T1C）在发现病灶及识别急性期强化病灶方面能力较强，但特异性不高。很多其他中枢神经系统疾病在常规MRI 上表现与MS 相似，尤其是首诊患者或临床及影像表现不典型者更是难以鉴别。并且常规MRI 序列上的T2WI 高信号灶可以代表从水肿、炎症、胶质增生、脱髓鞘到完全坏死等各种病理改变，对揭示疾病的病理学及进程特异性差。近年来大量研究表明MS 患者脑内存在铁代谢异常现象，且该现象与MS 的发生发展密切相关；新的磁敏感MRI 技术能对脑内铁沉积进行定性定量测量，为疾病发病机制的深入认识提供了新视角和信息［2］。因此，本文就铁敏感MRI 成像技术及其在MS 中的应用价值进行综述。

铁的磁性及铁敏感MRI 成像技术

1.铁的磁性

铁是人体必需微量元素中含量最多的一种，主要以血色素铁和非血色素铁两大类存在于人体中［3,4］。铁具有磁性，可改变局部磁场。血色素铁的磁性取决于血红蛋白的氧合程度及其降解产物，除氧合血红蛋白呈反磁性外，去氧血红蛋白、正铁血红蛋白、高铁血红蛋白、含铁血黄素均为顺磁性，其中仅高铁血红蛋白的顺磁性较弱。非血色素铁在体内不同的代谢过程中可有不同表现形式，以铁蛋白常见，呈现超顺磁性。

2.各种铁敏感MRI 成像技术

作为一类磁性物质，铁及铁蛋白能显著改变局部磁场，造成局部磁场的不均匀，使邻近质子失相位，导致T2*缩短及相位的改变。MRI 则利用铁的这一特性进行成像。目前可用于铁检测的MRI技术主要包括T2*成像、R2*成像、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁敏感成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）［5,6］。

T2*成像是基于梯度回波序列的幅度信息，用以检测磁场均匀性微小变化的技术。铁沉积导致的局部磁场不均匀性会缩短氢质子的横向弛豫时间（T2*），使T2*信号快速衰减，在T2*WI 的幅度图中表现为低信号。因此T2*可被用于检测脑内的铁沉积，但T2*幅度图不能进行定量分析。多项研究证实R2*值（1/T2*）与大脑内的铁浓度存在强烈的线性关系［7,8］。因此被广泛用于脑内铁含量的定量评估。但R2*还受到与铁沉积无关的宏观磁场不均匀性及不均匀磁场中局部水扩散速率的影响，因此在反映铁含量方面仍存在误差［9］。

SWI 是在T2*序列的基础上发展起来的，采用完全流动补偿的三维梯度回波序列进行扫描，可同时获得幅度图和相位图两组图像，常规MRI 仅利用了幅度信息，SWI 则利用了一直被忽略的相位信息，并经过一系列的后处理技术将两种图像融合，形成独特的图像对比。SWI 主要是利用不同组织间的磁敏感性差异形成图像对比。铁蛋白是顺磁性物质，铁蛋白的异常沉积会引起局部磁场的不均匀性，使相位角发生偏转，进而可通过相位的变化反映出来。与传统T2*序列相比，SWI 对脑组织内铁含量的检测更加敏感。且SWI 测量的各脑区的相位值与铁沉积量存在显著的负相关性，因此利用SWI 测得的相位值可间接反映铁的含量。有研究表明，相位在反映脑组织铁含量方面的敏感度是R2*值的8 倍［10,11］。但相位值容易受到组织的几何形状以及组织相对于主磁场的方向等因素的影响，晕染伪影重，不能真实反映组织磁化率的空间分布情况。因此SWI 也只能半定量测量脑内铁含量。

为了更好解决磁性物质的定量问题，近年来研发了QSM 技术。QSM 技术基于SWI 技术，两者的数据采集方式相同，只是对相位图的后处理方式不同。QSM 成像通过复杂的去卷积算法去除了相位卷褶伪影，消除了周围磁源的干扰效应，仅对磁源本身而不是磁场进行成像，因此对磁源定量更准确。关基景等［12］的一项基于动物模型实验表明，与R2*成像相比，QSM 能更敏感检测出实验组与对照组黑质区域铁沉积的差异，且相比于R2*值与铁浓度间的线性关系（r2=0.89），QSM 测得磁化率值与铁浓度之间的线性关系更强烈（r2=0.98）。Liu等［13］的一项研究亦提示相较于T2*WI 测得的R2*值及SWI 测得的相位值，QSM 的磁化率值在量化脑区异常铁沉积方面的敏感度及特异度更佳。这些研究均表明QSM 在评估脑铁含量时的符合率和敏感度均优于目前常用的T2*、R2*和SWI 等技术，是一种更可靠的脑铁定量方法，具有广阔发展及运用前景。

上述铁敏感的MRI 技术均可在1.5 T、3.0 T及更高场强的磁共振成像系统上实现。而且高场强的MRI 成像设备信噪比更高，成像效果更好。

3.影响脑内铁成像准确性的混杂因素

虽然铁被认为是脑内磁性物质的主要来源，但脑内其他具有顺磁性或反磁性的物质包括髓鞘及其他金属元素，如钙、铜、锰等的存在也会改变局部磁场，从而影响上述成像技术对铁检测的准确性。白质富含髓鞘，髓磷脂是抗磁性的，因此髓磷脂含量会影响白质中铁检测的准确性；但在灰质中，髓磷脂含量较少，因此灰质中的铁浓度和磁化率变化具有很强的线性关系。Langkammer 等［14］的一项研究表明深灰质中铁浓度与QSM 测量的磁化率值的相关性（r=0.84）明显高于白质中铁浓度与磁化率值的相关性（r=0.27）。颅内其他金属元素的存在也可能会影响铁测量的符合率。两种最相关的顺磁性金属是铜和锰。但在生理条件下，这些金属浓度都远不如铁，不足以影响脑组织的MRI 信号［15,16］。仅在病理情况下，例如在Wilson 病（铜沉积增加）或其他肝脏疾病中，这些金属在颅内的浓度可能会升高到足以影响MR 信号的程度。钙是弱的反磁性物质，且钙存在与年龄相关的累积现象［17］，因此在颅内钙含量高组织中（如基底节区），其对组织磁化率影响会混淆铁的测量［18］。

总之，当前基于磁化率差异对铁敏感的MRI技术可实现脑铁含量在体定性定量检测，尽管其准确性及特异性仍存在进一步提升空间，但目前这些技术的应用已为铁异常沉积在MS 发病机制、临床诊断及鉴别诊断中提供了新思路和方法。

MS 病灶内的铁质沉积

1.MS 病灶内铁质沉积的特征性表现及其病理学基础

研究表明大部分MS 病灶在磁敏感成像序列上呈结节状和/或环状顺磁性表现，部分病灶可见中央静脉征（central venous sign，CVS），尽管这些征象出现的比例因各研究的抽样不同而有所差别，但目前仍被认为是MS 病灶的特异性征象，有助于MS 诊断鉴别［19,20］。

组织病理学研究表明MS 病灶局部顺磁性增加的病理基础有两个，一是病灶中心主要为髓鞘脱失，髓鞘完整性破坏导致病灶局部抗磁性减弱；二是病灶边缘吞噬铁的小胶质细胞及巨噬细胞致使病灶局部顺磁性明显增加，与SWI 上MS 病灶周边的顺磁性环相对应［21］。Dal-Bianco 等［22］结 合尸检病理学及SWI 进一步研究，发现SWI 上病灶周边出现顺磁性环的MS 病灶病理上与缓慢扩张的慢性活动期病灶对应。各种病因导致少突胶质细胞及髓鞘破坏，致其内储存的铁释放到细胞外间隙，被小胶质细胞/巨噬细胞摄取，铁的摄取会促进小胶质细胞/巨噬细胞的M1 极化，促进炎症进展，使病灶处于缓慢扩张的慢性活动期［23］。最近一项QSM-MRI 和PK11195 PET 成像对比研究也表明，在QSM 成像上有边缘高信号环（顺磁性环）的MS 病灶表现为PK11195 摄取增高区，提示病灶处于炎性状态，而结节状QSM 高信号病灶在PK11195 PET 上却无此表现［24］，也进一步说明了病灶周边顺磁性环出现提示病灶处于缓慢扩张的慢性活动期。

正因MS 病灶中脱髓鞘和铁质沉积这两种病理改变共存，仅用一种磁敏感成像术定量铁往往是两者叠加的结果。因而，有研究［25,26］利用髓鞘和铁对组织R2*和QSM 值具有不同影响的特性 （脱髓鞘降低R2*但增加QSM 值，而铁沉积会增加R2*和QSM 值），联合应用R2*和QSM 序列，可在一定程度把铁沉积及脱髓鞘对图像对比度的贡献区分开来，更准确地推断定量铁敏感MRI 上病灶信号改变对应的潜在组织病理学。

2.MS 病灶内铁沉积呈动态变化过程

Chen 等［27］基于QSM 成像技术研究结果表明，MS 病灶内的铁在病灶形成初期或处于炎症期时（强化病灶）铁沉积不明显，随着病灶从强化变为非强化时铁沉积迅速增加，并持续至2～4 年到达高峰，而到病灶形成8 年左右逐渐下降至周围正常白质水平。Zhang 等［26］联合QSM 及R2*成像的研究结果亦显示MS 病灶从早期强化到晚期强化到不强化的过程中病灶内铁呈渐增加的动态变化，并推测了不同组合模式的QSM 及R2*表现可能对应的病理学过程。

3.病灶内铁沉积及CVS 征象对MS 的鉴别诊断价值

多项研究表明与其他常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）和急性播散性脑脊髓膜炎（acute disseminated meningitis，ADEM）等相比，MS 病灶内的铁沉积是有助于鉴别诊断的特异性征象。Chawla 等［28］在7 T MRI 上采用T2*、SWI、QSM 成像技术对比21 例MS （345 个病灶） 及21例NMOSD（132 个病灶），结果显示绝大部分MS（19/21，90.5%） 在QSM 上至少有1 个高信号病变，而所有NMOSD 病灶在QSM 上呈等信号。Kelly 等［29］联合采用SWI 和FLAIR图像进行的一项MS 和ADEM 对比的前瞻性研究发现：与ADEM 组相比，MS 组病灶在FLAIR 和SWI 上 同时呈阳性的比例明显增高，并计算出两者鉴别诊断的最佳分割点为0.2。Hagemeier 等［30］对比48 例临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）和30 例其他神经系统疾病（退行性、自身免疫性和血管性病变各占1/3）的SWI 相位图的研究，结果同样表明SWI 相位信号变化也是CIS 的特征性改变，对于区分CIS 患者和其他神经系统疾病患者有中高度特异性。该研究还表明CIS 中含有相位信号异常的白质病灶越多，越倾向于转变为MS。上述多项研究结果都表明铁异常沉积是MS（包括CIS）病灶比较有特异性的影像学改变，有助于将MS 与其他中枢神经系统疾病进行鉴别，也间接反映了MS 在病理生理机制上与其他疾病的差异。

尽管研究表明CVS 征并非MS 病灶独有的特异性征象，但其在MS 病灶中的比例显著高于其他中枢神经系统 疾病（如NMOSD［31,32］、偏头痛［33］及缺血性白质病变［34］等）；且MS 病灶内CVS 征的阳性率与病灶分布有关，脑室周围病灶显著多于其他部位，也是MS 区别于其他疾病的特点。CVS征目前被认为和MS 病灶的静脉周围起源学说相关，并得到病理学［35］和超高场MRI 研究［36］结果的支持。然而研究也发现活动期及慢性期MS 病灶中CVS 征的阳性率并无显著差异，CVS 征是否与MS 疾病活动性相关还需进一步研究。

MS 深部灰质核团的铁质沉积

1.MS 灰质核团铁沉积及其与疾病进程之间的关系

基于铁定量MRI 技术的横断面研究［37,38］均显示，与年龄匹配的健康对照组相比，MS 患者深部灰质核团存在磁化率增加现象，且已证实铁沉积是磁化率升高的主要原因［39］。但关于MS 患者丘脑中铁含量的变化尚无一致结果［40-44］。值得一提的是，即使在健康人群中，丘脑铁浓度随年龄增长的变化模式也不同于其他深部核团（铁含量随年龄增长逐步增加），说明丘脑内的铁含量的变化本身具有复杂性。MS 深部灰质核团的铁沉积与患者临床的残疾程度和疾病进程之间的关系在不同研究结果之间也存在差异。部分横断面研究［38,45］表明深部灰质核团的铁沉积量与病程、认知障碍，残疾程度呈正相关，而部分研究却与之相反。由于灰质核团铁水平的个体差异很大，横断面研究提供的信息有限，相比之下纵向研究以自身为参照，动态观察铁浓度变化与MS 疾病进展之间的关系，得出的结果更具有说服力。Walsh 等［46］应用相位成像和R2*成像进行的随访约2 年的纵向研究显示深部灰质区域铁含量变化与疾病严重程度之间存在明显正相关；然而，在另一项用R2*进行的平均随访时间为3 年的较大纵向研究［43］却表明深部灰质铁沉积与疾病活动、残疾程度无关。Du 等［47］使用增强梯度回波T2*WI 血管成像序列对30 名复发缓解性MS 患者进行的随访时间为2 年的纵向定量研究结果也表明灰质核团铁含量与EDSS 评分之间无任何相关性，不过该研究发现复发缓解性MS 患者的复发率与铁沉积呈正相关，提示铁可能是推动疾病进展的危险因素之一。

2.MS 灰质核团铁质沉积速率的动态变化

虽然横向研究显示MS 患者深部灰质（除丘脑外）铁含量高于健康对照组；但纵向研究［48］大多未能证实MS 中铁沉积速率比对照组快的假说，说明虽然MS 患者深部灰质铁含量一般高于健康对照组，但两者深部灰质铁积累的速率并无明显差异。然而，有纵向研究显示CIS 患者深部灰质核团铁积累速率高于MS 患者［43］，提示横断面研究观察到的MS 深部灰质核团铁含量高于健康对照组的现象可能主要是在MS 疾病的早期阶段发生的，后期MS 患者深部灰质核团的铁浓度可能与生理性衰老所致的铁沉积速率相仿，呈平稳缓慢的增加。然而这些纵向研究的时间多仅限于2～3年，还需要更长时间的纵向研究来进一步证实。

MS 患者看似正常白质区域（NAWM）的磁化率变化

MS 患者看似正常白质区域（normal-appearing white matter，NAWM）的铁含量也并不是正常的，组织病理学研究［49］发现随着病程增加，MS 患者的NAWM 存在铁含量减少的现象。一项采用QSM成像对MS 患者NAWM 的磁化率进行测量的研究［50］结果显示：与正常志愿者的正常白质相比，复发期患者（影像上有强化病灶）的NAWM 的磁化率没有明显变化，缓解期患者（影像上无强化病灶）的NAWM 的磁化率轻度增加，提示NAWM 的磁化率可能是随疾病的不同病程动态变化的。有研究发现MS 的慢性炎症是弥漫性的，不仅局限于病变中，还存在于NAWM 中［51］。随着病程的增加，少突胶质细胞的铁耗竭可能会损害白质中的髓鞘和最终的轴突完整性，这种病理变化被认为在慢性进行性MS 中起着重要作用［52］。

小结

综上所述，磁敏感MRI 成像技术的研发及应用为在体定性定量脑组织铁含量提供了影像学手段。MS 患者脑内无论是病灶、深部灰质核团，还是看似正常的白质均可检测到磁化率的改变，其病理基础为铁质异常沉积和白质脱髓鞘的共同作用。利用MS 病灶中铁质异常沉积所致的特异性影像表现，在MS 的诊断、鉴别诊断、阐明发病机制、监测疾病进展和指导治疗方面都具有重要的作用。铁极有可能是MS 的潜在的内源性生物学标记，尚需要优化在体MRI 铁定量的影像学手段；结合大样本纵向研究，以及与病理的对照研究进一步深入解析铁在MS 发病机制中的作用，为MS 病灶病程的分类及界定，为临床的治疗决策、疗效评估提供更有效的信息。