中枢神经系统：胰岛素及其类似物的靶点和应用

宋振强

天津医科大学朱宪彝纪念医院糖尿病足诊疗中心，天津 300134

多年以来，对胰岛素的研究大多关注其对外周靶点（如肝脏、骨骼肌和脂肪组织）的作用，包括促进对血液中葡萄糖的摄取，在肝脏抑制糖原异生和糖原分解，并促进糖原生成和抑制肝脏葡萄糖生成等。基于这些机制，胰岛素在外周可起到降低餐后高血糖和维持血糖正常的作用。而近年的研究发现，胰岛素的作用靶点并不局限于外周，中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的很多部位存在能与胰岛素结合的受体，中枢胰岛素信号传导通路在能量和葡萄糖代谢平衡以及认知记忆等众多方面发挥关键作用［1］。本文将阐述胰岛素在CNS的生理作用、作用缺陷、药理干预等方面的研究现状，并展望胰岛素中枢作用的临床应用前景。

1 胰岛素在CNS的生理作用

众所周知，胰岛素是在外周由胰岛β细胞产生，CNS中的胰岛素水平远远低于血液循环，但两者密切相关。胰岛素由外周进入CNS的途径主要有两条：（1）通过选择性载体介导的转运系统穿越血脑屏障（Blood-brain Barrier，BBB）进入脑组织；（2）在无BBB的脑室周围区域，通过扩散方式经血-脑脊液屏障进入脑组织。此外，胰岛素也有可能在脑内重新合成［2］。

胰岛素进入脑组织，与胰岛素受体（Insulin Receptor，IR）结合后发挥信号传导效应。研究显示，脑部的胰岛素敏感区域包括下丘脑、前额叶、海马、梭状回等，其中下丘脑是全身代谢的核心调控部位，主管对进食和全身能量稳态的调节；前额叶负责抑制进食和整合感觉信息；海马参与介导胰岛素对记忆形成的效应；梭状回负责物体识别（包括食物）、正向情绪加工和奖励等［3］。

胰岛素与受体结合后的信号通过磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶AKT，调节代谢神经多肽基因的转录和神经元兴奋性［3］。这些神经元中的胰岛素信号传递至脑的其他区域和外周组织，如脂肪组织和肝脏等，以协调食物摄入、全身能量消耗和葡萄糖代谢。胰岛素的中枢作用主要表现在以下几个方面：

1.1 抑制食欲动物研究发现，于小鼠第三脑室注射胰岛素，可以减少食物摄入［4］。胰岛素对食欲和能量摄入的控制主要是通过下丘脑相关神经元达成的。下丘脑临近第三脑室底部的弓状核包含调节食物摄入、能量消耗和葡萄糖稳态的神经元。刺豚鼠相关肽（Agouti-related Peptide，AgRP）神经元是一种合成代谢神经元，表达神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）和AgRP，具有刺激食物摄入和减少能量消耗的效应，可促进体重增加。弓状核的阿黑皮素原（Pro-opiomelanocortin，POMC）神经元是一种分解代谢神经元，与NPY/AgRP神经元来源的神经纤维支配相同的下丘脑区域，表达POMC和α-促黑色素细胞激素（α-melanocyte Stimulating Hormone,α-MSH），具有抑制食欲和增加能量消耗的效应，促进体重减轻的效应［5］。

胰岛素和瘦素在调节食欲方面具有协同作用。AgRP神经元和POMC神经元表面均有胰岛素受体（IR）和瘦素受体的表达，而胰岛素和瘦素均有抑制AgRP神经元和刺激POMC神经元的作用。当胰岛素和瘦素的信号输入减少时，POMC神经元受抑制，AgRP神经元激活，导致摄食增加［6］。

1.2 增加能量消耗对体重正常的健康受试者，通过间接测热法发现，经鼻腔给予人胰岛素后能增加餐后能量消耗。胰岛素鼻腔给药可绕过BBB，使胰岛素直接经嗅神经进入脑室。胰岛素鼻腔给药增加脑部胰岛素信号传导，继而增加对食物摄入的体温调节和葡萄糖调节反应，提示胰岛素的中枢作用参与人体全身能量稳态的控制［7］。

进一步的研究发现，胰岛素可作用于下丘脑相关神经元，调节交感神经支配的脂肪组织产热［8］。人体的白色脂肪组织（White Adipose Tissue，WAT）负责储存多余的能量，而棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue，BAT）负责燃烧脂肪、释放热量，可介导适应性产热（机体在寒冷和/或营养状态改变情况下增加能量消耗的反应）。胰岛素与中枢IR结合，抑制AgRP神经元和刺激POMC神经元，通过脂肪组织中的交感神经活性，促使WAT棕化和BAT分解，释放热量。

1.3 减少肝糖生成，调节外周糖代谢CNS的胰岛素信号传导也在外周葡萄糖代谢控制中发挥重要作用。动物研究发现，在第三脑室注射胰岛素，可减少小鼠的肝糖生成，主要是由于糖异生减少［9］。而脑室给予ATP敏感性钾离子通道（ATP-sensitive Potassium Channels，KATP）阻断剂时，胰岛素抑制肝糖异生的作用消失，提示KATP通道在下丘脑表达，并且可以在某些下丘脑神经元被胰岛素激活，从而发挥对外周葡萄糖代谢的调节作用。另有研究发现，脑室内注射胰岛素后，肝脏Kuffer细胞白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）分泌增加，而IL-6可以以旁分泌的形式作用于肝细胞，激活信号传导子及转录激活子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3），从而抑制肝脏糖异生关键酶的基因表达，减少肝糖生成［10］。以上证据提示，中枢胰岛素可通过激活下丘脑相关神经元，参与肝糖生成的过程，调节外周糖代谢。

1.4 改善全身胰岛素敏感性中枢胰岛素还可调控对外周胰岛素的敏感性。使用高胰岛素正糖钳夹检测的人体研究发现，胰岛素经鼻喷雾给药后，体重正常受试者的胰岛素敏感性指数显著增高，提示胰岛素中枢给药可提高全身胰岛素敏感性［11］。进一步分析发现，脑源性外周胰岛素敏感性改善与下丘脑活性和副交感神经输出活性相关，提示胰岛素是通过作用于下丘脑与副交感神经，调节全身胰岛素敏感性。

综上所述，中枢胰岛素与IR结合启动信号传导系统，通过神经内分泌机制发挥对全身能量稳态和代谢的重要调节作用。因而不难理解，如发生CNS的胰岛素作用缺陷，将对全身能量代谢产生重要影响。

2 CNS胰岛素作用缺陷导致能量代谢失衡

CNS胰岛素作用缺陷表现为胰岛素向CNS的转运减少和胰岛素信号传导障碍两个方面。

研究发现，胰岛素的脑脊液/血清比率与全身胰岛素敏感性显著相关，胰岛素抵抗受试者中可见转运到脑脊液的胰岛素减少［12］。

胰岛素在中枢的作用下降甚至缺失被称为中枢胰岛素抵抗［12］。从机制上讲，这种胰岛素作用下降或缺失可能是由于IR的下调、IR无法结合胰岛素或胰岛素信号通路异常所致。从功能上讲，中枢胰岛素抵抗表现为减弱或失去中枢和外周调节能量、代谢的能力［13］。例如，在饮食诱导的肥胖动物研究中，除胰岛素进入弓状核/下丘脑减少之外，还存在弓状核中AgRP和POMC神经元对胰岛素的反应性下降以及下丘脑IR信号传导负向调节因子的表达增加，这些改变都会减弱胰岛素信号传导，导致胰岛素抑制食物摄入、增加全身能量消耗、抑制肝糖生成的能力减弱。

由于中枢胰岛素在调节能量代谢方面的重要作用，无论是中枢胰岛素转运减少还是信号传导障碍，中枢胰岛素作用缺陷导致传达至外周的胰岛素信号减少，都会引起一系列不良影响。中枢胰岛素作用缺陷会显著影响全身的能量和代谢平衡，导致对食欲的抑制作用减弱，摄食增加，引起肥胖、外周胰岛素抵抗等代谢异常状态；而外周胰岛素抵抗的加重又会进一步加重胰岛β细胞的负担，促使发生β细胞功能衰竭；外周胰岛素抵抗也会减少胰岛素向中枢的转运，导致进入脑部的胰岛素减少，中枢胰岛素作用不足。可见，中枢胰岛素作用缺陷与外周胰岛素抵抗相互影响，形成恶性循环［14］。因此认为，如能通过某种方式增强胰岛素在中枢的作用，改善中枢胰岛素抵抗，可能有助于打破能量代谢的恶性循环。

3 外源性胰岛素对CNS作用的探索

已知胰岛素经鼻腔给药可绕过BBB直接进入中枢，但目前对人类的鼻腔给药研究仍不够成熟。经皮下或静脉给予的胰岛素制剂是否也会进入中枢并发挥中枢胰岛素作用？对该问题尚未进行深入研究，但在糖尿病的胰岛素治疗中已积累了一些相关证据。

众多临床证据显示，相较于其他胰岛素，地特胰岛素治疗引起的体重增加显著更少，是唯一具有体重优势的基础胰岛素［15,16］。这可能与其在可以作用于中枢，调节能量摄入和消耗的作用有关。

地特胰岛素是首个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物，通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳脂肪酸肉豆蔻酸连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上形成。这些结构特征导致地特胰岛素与白蛋白可逆结合，半衰期延长［17,18］。研究发现，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素在中枢达峰时间更短，峰值更高，作用时间更长；与甘精胰岛素对比，地特胰岛素的中枢浓度维持较高［19-21］。此外，动物研究提示，与人胰岛素相比，地特胰岛素能更快更强地激活下丘脑IR及其下游底物；通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价肥胖非糖尿病患者大脑胰岛素敏感性的研究中，地特胰岛素可恢复肥胖受试者的大脑皮层胰岛素反应，改善大脑胰岛素抵抗；一项纳入15例健康受试者的随机对照研究，观察静脉推注人胰岛素和地特胰岛素后，大脑对两种胰岛素的应答及用药后受试者摄食情况的变化。研究显示，与人胰岛素相比，脑部对地特胰岛素的应答更强，地特胰岛素组食物摄入显著减少［22］。由此可见，胰岛素的中枢作用仍有很大值得探索的空间，未来在中枢胰岛素治疗的研究中，地特胰岛素可能具有一定参考价值。

4 小结

综上所述，胰岛素的中枢能量和代谢调控作用已得到越来越多的关注。中枢胰岛素抑制食欲、增加能量消耗、减少肝糖生成、增加外周胰岛素敏感性和调节脂肪代谢的作用使其可能成为2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的治疗新思路。如何遴选更易进入中枢的胰岛素制剂和发挥胰岛素在中枢的有利代谢影响将成为未来内分泌治疗的一个新的研究方向。