乙酰半胱氨酸辅助治疗对老年COPD稳定期病人肺动脉压力、右心室射血分数和血清CRP、SOD水平的影响

杨 静，黄玲媚，董 莉，肖青叶，朱 慧，李国春

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球范围内的公共卫生挑战，是目前全球第四大死亡原因[1]。COPD呈进行性发展趋势，慢性缺氧逐渐促使肺动脉压力升高[2]，直至并发肺源性心脏病，导致心力衰竭，致残率及病死率极高，预后极差[3]。COPD引起肺心病发病的重要环节是肺动脉高压的形成，抑制肺动脉高压是防治COPD向肺心病发展的关键。目前COPD合并肺动脉高压的发病机制尚未完全阐明，涉及慢性炎症、内皮功能障碍、氧化应激、原位血栓形成等一系列机制，其中氧化应激在其病理生理过程中的重要作用越来越得到关注[4-6]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种巯基化合物，其巯基具有还原性及抗氧化性，是同时具有祛痰和抗氧化双重作用的药物[7]，在临床已使用多年。本研究通过口服乙酰半胱氨酸辅助治疗老年COPD稳定期病人，观察其对肺动脉压力(PASP)、右心室射血分数(RVEF)和血清C反应蛋白(CRP)、过氧化物歧化酶(SOD)水平的影响,探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院老年科2017年9月至2018年12月就诊的COPD稳定期病人为研究对象，均符合《慢性阻塞性肺疾病全球创议(2017版)》[8]，在纳入研究前3个月未使用过维生素C、维生素E、还原性谷胱甘肽等影响氧化应激水平的药物，并排除合并其他如支气管扩张症、肺结核、支气管哮喘、肺癌等呼吸系统疾病、心血管系统疾病、恶性肿瘤、全身免疫系统疾病或感染、严重内分泌疾病或严重肝肾功能障碍病人，研究过程中，出现COPD急性加重或合并感染，予以出组。本组共66例病人，随机分为对照组和观察组，各33例。其中对照组男16例，女17例，年龄(84.73±7.03)岁；观察组男17例，女16例，年龄(87.06±4.18)岁。2组病人一般资料具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有病人均参照《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南(2016版)》的常规治疗进行基础治疗。观察组病人在基础治疗的基础上，予以口服NAC，每次600 mg，每天2次，总疗程2个月[9]。

1.3 参数测定 运用飞利浦心悦IE33心脏彩超，由工作十年以上高年资超声科医生根据三尖瓣返流压差(PASP)估算肺动脉压力，运用Simpson双平面法测量并计算RVEF评价右心室收缩功能[10]。采集病人清晨空腹静脉血5 mL，标本离心后取上清液，根据试剂盒说明，运用RocheCobas8000型全自动生化分析仪，采用颗粒增强免疫透射比浊法检测血标本中CRP含量，采用比色法测定血标本中SOD的水平。CRP试剂盒由德国DiaSys公司提供，SOD试剂盒由福建福缘生物科技有限公司提供。2组病人均分别于治疗前及治疗后1个月、2个月接受心脏彩超及血液相关指标的检测，并记录数据。

1.4 统计学方法 采用t检验、方差分析和q检验。

2 结果

2.1 2组病人治疗前后CRP、SOD的变化 结果显示，随着治疗时间的延长，2组病人CRP均有下降趋势，观察组病人治疗后1个月和2个月CRP水平均显著低于治疗前水平(P<0.01)，而对照组不同时间CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组间比较，仅在治疗2个月后发现CRP的下降2组间差异有统计学意义(P<0.01)。随着治疗时间的延长，2组病人SOD水平均有上升趋势，观察组病人治疗2个月后SOD水平显著高于治疗前及治疗1个月后水平(P<0.01)，而对照组不同时间SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组之间比较，治疗1个月、2个月后SOD的上升2组间差异有统计学意义(P<0.05和P<0.01)(见表1)。

表1 2组病人治疗前后CRP与SOD的变化(ni=33)

2.2 2组病人治疗前后PASP、RVEF的变化 随着治疗时间的延长，2组病人PASP均有下降趋势，观察组病人治疗1个月和2个月后PASP水平显著低于治疗前水平(P<0.05和P<0.01)，而对照组不同时间PASP水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组之间比较，仅在治疗2个月后发现PASP的下降2组间差异有统计学意义(P<0.05)。随着治疗时间的延长，2组病人RVEF均有上升趋势，但治疗后RVEF的上升在组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人治疗前后PASP与RVEF的变化(ni=33)

3 讨论

COPD是一类以不完全可逆的气流受限为主要特征的慢性呼吸系统疾病，COPD病人病情的进展和长期慢性气道炎症密切相关[11]，气道炎症产生的黏液直接影响了肺泡气体交换，逐渐形成慢性缺氧状态，导致肺血管收缩、肺循环压力增高，同时COPD合并肺动脉高压的病人体内氧化/抗氧化系统严重失衡[6,12]，导致肺血管内皮细胞损伤，破坏呼吸系统的防御屏障，而肺血管内皮细胞损伤是引起肺动脉高压、肺心病等一系列病理变化的始动因素，直接促进病情的进展[13-14]。

CRP是炎症和感染等症状的一个临床标志物，在COPD稳定期体内也存在一种原因尚未完全明确的低水平的炎症性反应，称之为系统性炎症，这种系统性炎症可以被以CRP为代表的炎症标志物在体循环中明确地反映出来，作为COPD早期炎症指标[15-16]。还有学者[17]发现在COPD所致的肺动脉高压病人中，肺动脉压压力和CRP有较强的相关性，CRP可作为肺动脉高压的独立预测因子。

近十年来，多项重要的RCT研究提高了人们对COPD祛痰/抗氧化治疗的认识，拓展了COPD治疗的新思路。NAC是经典的化痰药物之一，近年来研究和实践发现NAC不仅可以增强呼吸道纤毛运动系统的反射、促进气道废物的加速排出，发挥化痰祛痰的作用，还可以通过阻断核因子NF-κB、抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素-8等炎症因子，增加抗氧化物谷胱甘肽浓度，达到抗炎、抗氧化损伤的作用[18]。在COPD稳定期病人中使用NAC已写入2015年祛痰/抗氧化药治疗COPD中国专家共识[19]。

本研究结果也发现，加用NAC组和常规治疗组，随着治疗时间的延长，病人的CRP逐渐下降，SOD逐渐上升，加用NAC组病人的CRP水平的下降在治疗2个月后较常规治疗组有显著性差异，而加用NAC组病人的SOD水平的上升在治疗1个月、2个月均较常规治疗组有显著性差异。推测在COPD稳定期病人中，使用NAC对于过氧化损伤的纠正能更早的体现出来，使病人获益，利于炎症的控制。

COPD呈进行性发展趋势，慢性缺氧逐渐促使肺动脉压力升高，直至并发肺源性心脏病，导致心力衰竭。肺动脉高压的形成是COPD进展为肺源性心脏病的重要环节。既往有学者[20]在动物试验中发现NAC对由野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压有一定的缓解作用。本研究也观察到，加用NAC组和常规治疗组，随着治疗时间的延长，PASP呈下降趋势，但只有在联合治疗2个月后观察组PASP的下降较对照组差异有统计学意义，这与CRP的下降在联合治疗2个月后有显著性差异同步，提示COPD稳定期的病人能从坚持常规治疗中获益，同时体内氧化系统过度活跃状态的纠正是一个漫长的过程，服用抗氧化药物、通过抗氧化途径使得肺动脉压力有所改善需要长时间服药，同时加用NAC组肺动脉压力的下降，可能通过NAC抑制炎症反应、改善抗氧化能力而实现。

肺源性心脏病以右心损害为主，随着右心室后负荷增加、右心室肥大、逐渐演变为右心衰竭、直至全心衰竭。既往有研究观察到，在多种可能引起心功能衰竭的疾病中，RVEF高低与其预后密切相关。有证据表明，对于中度心力衰竭病人，RVEF是影响其生存率和心血管事件发生率的独立因素，RVEF越高，病人心血管事件的病死率越低，在纽约心功能(NYHA)分级Ⅱ级病人中尤其明显；而在NYHA Ⅲ～Ⅳ级的慢性心力衰竭病人中，情况也相当类似[21-22]。因此本研究还观察了2组病人治疗前后RVEF的变化，随着治疗时间的延长，2组病人的RVEF均较治疗前有一定程度的上升，但这种变化无论在组内还是组间比较差异均无统计学意义。分析原因，一方面，纳入研究的病人均处于COPD稳定期；另一方面，仅在常规治疗组基础上加用NAC治疗2个月，对于右心室收缩功能的改善，作用有限，这也提示，延缓COPD进展为心力衰竭的重要方法是尽可能维持药物治疗、保持病情的稳定，避免急性加重、并发感染的发生。

总之，老年COPD稳定期病人联合使用NAC一段时间后，炎症指标显著下降、抗氧化能力明显改善，有利于肺动脉压力的控制，从而维持COPD病人病情的稳定，对于此类病人具有临床应用价值，为延缓COPD的进展提供了治疗新思路，且在研究过程中，病人未出现服药相关的不良反应，用药安全，依从性好，可以临床推广。