纳米材料在缓控释农药中的应用

王慧贤 ，梁郭栋 ，郭瑞峰 ，范 娜 ，白文斌

（1.山西农业大学高粱研究所，山西晋中030600；2.山西省名优产品开发中心，山西太原030002）

农药作为一种重要的农业生产资料，在农作物病虫草害防治、作物生长发育调控、粮食丰产增收方面具有无可替代的作用。在我国，化学农药仍然是目前防治病虫害最主要、最有效的手段。化学农药的大量甚至超量投入在控制有害生物的同时，也带来了诸如农药残留超标、生物多样性下降、天敌种群被破坏、土壤和地下水污染、害虫抗药性与再猖獗等一系列涉及人类健康、生态安全的问题。因此，降低化学农药的使用量是我国农业生产急需解决的重大问题[1]。为此，2015 年农业部制订了《到2020 年农药使用量零增长行动方案》，并启动实施了“农药减施增效综合技术研发”国家重点科技专项。围绕农药减药方案，国内植保专家开展了以农药对靶传输理论为基础，以植保机械、施药技术、农药制剂、农药助剂为核心的农药减量创新体系的建设。目前，农药制剂正向着水基化、控释化、智能化、省力化方向发展[2]。

农药缓控释剂型因其具有提高活性物质利用率、降低施用量、增加活性物质稳定性、延长持效期等优点[3]，成为了农药剂型研究中最具开发潜力的一种剂型。农药缓控释剂型是通过运用现代科学手段，以天然或人工合成材料为基材，使农药有效成分按照预定的目标实现有目的地释放的技术。自1974 年美国Pennwalt 公司首次开发并研制成功甲基对硫磷微胶囊剂产品以来，国内外开展了大量的农药微胶囊技术研究，成功开发了毒死蜱、辛硫磷、高效氯氟氰菊酯、吡唑醚菌酯、异噁草松等微胶囊产品，并陆续投放市场[4-5]。微胶囊剂粒径一般为几微米到几百微米，在延长农药持效期、降低药害、保持有效成分稳定性方面具有突出的优势。但和传统农药剂型一样，仍然存在着载药粒子大、分散性、稳定性差、有效成分利用率低、释放性能和药效不稳定，毒副作用与残留污染严重等剂型缺陷。

随着纳米技术的兴起和发展，纳米材料尺度效应、智能表面和界面效应及其优异的药物传输与控释性能等特性为我们提供了设计不同于传统农药剂型的具有独特物理、化学特性的纳米农药新理念。运用纳米药物学理论及纳米材料制备技术，通过纳米载体、药效成分与助剂的有效复合，创制具有靶向传输、智能释放、环境效应等功能的农药新剂型，是缓解农药残留污染和提高农药有效利用率的重要途径，是实现农药减量的重要手段，已经成为当前的研究热点[4-5]。

纳米材料与技术在生物医药领域的应用发展非常迅速，尤其是纳米生物材料的开发。将纳米生物材料应用于缓控释农化产品的开发是目前农药制剂开发的热点。

1 纳米陶瓷材料

纳米陶瓷是显微结构达到纳米级水平的新型陶瓷材料，由于具有低毒、良好的生物相容性等特点，倍受人们的青睐[6-7]。纳米陶瓷在医药领域主要应用于硬组织修复材料、药物缓控释载体等。其常用作生物医用材料的有二氧化硅（SiO2）、羟基磷灰石（HA）、二氧化钛（TiO2）、氧化铝（Al2O3）等。

1.1 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）是最具代表性的被开发用于生物医药的介孔材料，由于具有比表面积高、纳米孔径尺寸可调、稳定性好、渗透性强等优势，在药物传输与释放领域具有广阔的应用前景。自VALLET-REGI 等[8]于2001 年首次提出介孔二氧化硅可以作为药物载体用于药物的可控释放之后，它在药物缓释领域的研究迅速展开。ZHAO等[9]制备了负载嘧霉胺的介孔二氧化硅纳米粒，通过处理黄瓜叶片结果表明，负载嘧霉胺的介孔二氧化硅纳米粒子在黄瓜体内向上传导，剂量大小对嘧霉胺药剂在黄瓜体内的吸收、分布无显著影响。在黄瓜叶片施用后，黄瓜可食部分表现为低风险。相对于介孔二氧化硅，双壳层中空介孔二氧化硅壳材料具有更大的负载能力。CAO 等[10]报道了一种以碳量子点为荧光源的双壳层中空介孔二氧化硅的制备，其制备的MSNs 具有稳定的荧光和双壳中空结构，这既有利于MSNs 在生物体内可视化追踪，又有利于提高农药的载药量和增强其控释性能。进一步通过对碳量子点为荧光源的双壳层中空介孔二氧化硅负载杀菌剂吡唑醚菌酯生物活性的研究发现，其对芦笋茎枯病原菌具有良好的生物活性。影响介孔二氧化硅载药释药性能的因素主要有孔尺寸、孔的连通性、介孔材料表面性质及壳层厚度[11]。为了使介孔二氧化硅更加满足药物载药控释的实际需求，研究者根据其表面富含有硅羟基对其进行改性修饰。修饰介孔二氧化硅的方法主要有：一是通过将氨基、羧酸、烷基、硫醇等功能基团与硅源、硅烷偶联剂一起参与反应，在介孔生成的同时把功能基团引入；二是利用硅烷偶联剂在其表面嫁接官能团；三是利用高分子聚合物包覆介孔二氧化硅。GAO 等[12]以中空介孔二氧化硅（HMS）为内层材料，以聚丙烯酰胺（PDAAM）为外层材料，利用表面引发的原子转移自由基聚合技术将PDAAM 接枝到HMS 上，实现了HMS 的功能化。且以溴氰虫酰胺（CNAP）为模型药物，制备了溴氰虫酰胺缓释制剂。结果表明，CNAP@HMS-PDAAM 具有高的载药能力（50%），至少25 d 的持续释药特性，在水稻叶片上的黏附特性优于CNAP@HMS。KAZIEM等[13]利用α- 环状糊精修饰中空介孔二氧化硅（HMS）制备了对酶敏感的氯虫苯甲酰胺缓释纳米粒子，具有较强的载药能力（42%）。

1.2 羟基磷灰石

纳米羟基磷灰石作为一种新型高性能纳米生物材料，因其具有良好的生物相容性、再吸收性以及多孔性，常作为药物载体材料[14-15]。LIANG 等[16]以无机羟基磷灰石（HAP）纳米颗粒为核心，有机海藻酸盐（Alg）为外壳，成功合成了HAP@Alg 纳米颗粒。通过在海藻酸盐溶液中加入CaCl2和磷酸溶液，得到了可控制颗粒大小（160 ～650 nm）的HAP@Alg 粒子。YANG 等[17]采用核/壳层策略合成了中空核心和介孔壳层结构的生物相容和可生物降解的中空介孔羟基磷灰石纳米颗粒（hmHANPs），与固体羟基磷灰石纳米颗粒相比，人工合成的hmHANPs 具有许多优点，中空和介孔结构提高了药物的装载能力，而羟基磷灰石薄壳结构减少了药物的突释。PRIYANKA 等[18]制备了莠去津羟基磷灰石纳米颗粒，并系统考察了莠去津、羟基磷灰石的量以及pH 对药物吸附的影响。

2 介孔碳材料

介孔碳纳米颗粒具有很高的生物活性、易修饰的表面以及持续的释放行为等特点，被认为是新一代药物载体和药物控释平台。随着制备方法的改进，粒径和孔径可调、尺寸均一的介孔碳纳米颗粒被成功制备，并逐渐应用于药物缓控释载体[19-22]。介孔碳纳米颗粒良好的介孔结构既是药物分子的储藏场所，又可作为药物分子的扩散通道。通过调控孔的大小，可制备不同用途的药物缓控释载体[23]。NIU 等[24]以聚氧乙烯/聚氧丙烯/聚氧乙烯两亲嵌段共聚物（F127）、TEOS 和酚醛树脂为原料合成了介孔碳，将非诺贝特作为模型药物，装入介孔碳。研究发现，该药物的理化性质和药物负载方式对药物释放率有显著影响。

3 天然聚合物

天然高分子材料是指没有经过人工合成的，天然存在于动物、植物和微生物体内的大分子有机化合物。天然高分子材料来源广泛，具有优良的生物相容性和降解性、易于改性等特性，被广泛应用于医药领域。

3.1 壳聚糖

壳聚糖（CS）是一种广泛应用于药物缓释系统的可生物降解的天然高分子载体材料，壳聚糖基载体材料不仅可以实现药物的智能控制释放，而且还具备优异的抗菌和促愈作用。以壳聚糖基制备的缓释系统主要有微球、微囊、纳米粒、水凝胶和缓释膜等。壳聚糖纳米胶囊常用制备方法有离子凝胶法、微乳液法、乳化溶剂扩散法及纳米沉淀法等。BRUNEL 等[25]制备了壳聚糖纳米凝胶，用于吸附铜（II），研究发现，铜（II）- 壳聚糖复合物的形成取决于酸碱度，降低酸碱度（即壳聚糖氨基的质子化）可触发铜（II）的释放。CHAUHAN 等[26]以壳聚糖和三聚磷酸钠（TPP）为主要原料，采用离子凝胶法制备了己唑醇聚合物纳米胶囊，包封率为73%。土壤释放研究表明，己唑醇在碱性环境中释放最慢。壳聚糖对pH 敏感，因此，常被用作pH 响应型纳米智能农药的制备材料。

壳聚糖单独作为缓释载体材料，制备的载药纳米粒子存在持效期短、机械性能差、释药性能不稳定等缺点，因此，研究者通常将壳聚糖与其他聚合物材料共聚或复合制备载药纳米粒子。ZHANG 等[27]制备了负载毒死蜱药物的壳聚糖- 聚乳酸- 二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE）共聚物纳米颗粒。该纳米颗粒具有较高的毒死蜱负载能力和持续释放特性，随着共聚物与毒死蜱质量比的增加，纳米颗粒尺寸、负载量和包封率逐渐降低。通过调整共聚物与毒死蜱的比例，可以控制毒死蜱的释放。XU 等[28]采用纳米沉淀法制备了吡唑醚菌酯壳聚糖- 丙交酯共聚物纳米颗粒。随共聚物与药物的质量比由50∶1 调整到5∶1，纳米颗粒的大小由77 nm 增加到128 nm，释放性能研究表明，载药纳米颗粒呈现出最初的突释、随后的持续释放和pH 受控的释放形态。

壳聚糖纳米纤维是壳聚糖作为缓释载药材料的另一种应用形式。将壳聚糖通过静电纺丝技术制备成壳聚糖纳米纤维后，由于纳米纤维高的比表面积和孔隙度，提高了药物装载能力，在生物医学和药物输送中具有巨大的潜力。MENG 等[29]采用静电纺丝法制备了聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（PLGA）/壳聚糖纳米纤维，通过调整PLGA 和壳聚糖的比例可以得到表面光滑的纳米纤维。对负载药物芬布芬的释药性能研究表明，释放率随壳聚糖含量的增加而增加，纳米纤维的排列会影响其释放行为。

3.2 木质素

木质素是构成植物骨架的三大成分之一，是在自然界中含量仅次于纤维素的生物质。由于其复杂的三维网状分子结构、可降解性以及可直接用于土壤上等特点，使其在药物的缓释领域具有特殊的优势。DENG 等[30]以碱木质素为原料制备了木质素偶氮聚合物，并通过自组装制备了均匀胶体，研究表明该球状胶体具有中空结构，对阿维菌素载药量大于60%。中空的木质素基偶氮聚合物胶体球具有良好的控药释放性能。SUN 等[31]以木质素和聚丙烯酸为原料，制备了一种新型复合多孔水凝胶，用于百草枯、氟氯氰菊酯、氰氟草酯的控制释放，复合多孔水凝胶综合性能优于聚丙烯酸酯水凝胶。

4 合成聚合物

聚合物材料因其具有生物相容性高、安全无毒且具有优异的缓控释性能，被广泛应用于生物医学领域。其主要分为两大类，分别为生物降解型聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸- 乙醇酸的共聚物、聚丙交酯、聚（ε- 己内酯）及聚氰基丙烯酸烷基酯等；非生物降解性聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚酰胺等。生物降解性聚合物是纳米药物缓控释载体的优先选择材料。

4.1 聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）

聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（PLGA）由2 种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，具有良好的生物降解、成囊和成膜性能，被广泛应用于制药领域。制备PLGA 聚合物纳米颗粒最常用的方法是乳化溶剂蒸发法和纳米沉淀方法。PLGA 纳米粒子作为缓控释载体材料，其载药量受溶剂和表面活性剂种类、PLGA 浓度、表面活性剂浓度、制备方法等因素的影响[32-33]。为了克服传统的负载药物的聚合物纳米颗粒存在释放性能不稳定，药物突释问题，目前通常采用层层包覆、聚合物修饰等手段。LU 等[34]采用壳聚糖（CS）修饰了PLGA 纳米颗粒，制备了不同比例的CS-PLGA 纳米颗粒。随着CS 量的增加，颗粒尺寸从132.8 nm增加到172.7 nm，Zeta 电位从-20.8 增加到25.6，药物封装效率由65.8%提高到87.1%。经CS 改进后，PLGA 纳米颗粒的初始突释量减少，经CS 修饰的PLGA 纳米颗粒的药物释放速率在pH 值5.5 比pH 值7.4 时更快。

4.2 两亲性共聚物

两亲性共聚物是由亲水段和疏水段按一定顺序排列组成的，有AB 型、ABA 型等，利用两亲性聚合物构建载药系统时，疏水端形成内核以包裹疏水农药，亲水端分散在水中提高载药系统的稳定性。亲水端材料主要有壳聚糖、木质素、纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙二醇（PEG）、聚氧化乙烯（PEO）、聚丙烯酰胺（PAM）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等，疏水端材料主要有聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内脂、胆酸、清蛋白等[35]。单甲氧基聚乙二醇- 聚乳酸- 乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA）是一种重要的缓释材料，亲水端mPEG 的引入克服了粒径大的缺点，其更有利于纳米胶束的形成。ZHANG 等[36]以mPEG-PLGA 制备了井冈霉素和己唑醇的纳米颗粒，具有良好的尺寸分布和缓释性能，对禾谷丝核菌的防治效果优于传统农药制剂。

5 小结与展望

将纳米技术应用于农业领域，尤其是农化产品的开发是现代农药制剂开发的重要方向，也是解决农产品残留污染的重要途径。农药产品中疏水性农药居多，水溶性差，利用纳米技术可以提高疏水药物溶解度，改善喷雾药液的理化性质，增大农药的叶面附着、滞留与覆盖性能，减少流失，有助于提高农药有效利用率。利用介孔二氧化硅、介孔碳材料、壳聚糖、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物、两亲性嵌段共聚物等纳米新材料，通过物理吸附、化学修饰等加工手段，结合对靶应用场景，对农药传统剂型进行设计改造，是提升农药分散性能和缓释性能的重要手段，也是未来改善传统农药性能发展的主流方向。

纳米材料和技术的发展，给农药剂型设计加工提供了更多的策略，特别是纳米材料的靶向传导和控制释放可以实现农药的精准供给，提高农药对靶传输，降低环境污染风险。纳米材料的小尺寸、界面效应等独特性能，为开发环境响应型纳米智能农药提供了可行之策，未来农药剂型将朝着纳米缓控释智能化的方向发展。