基于名医验案探讨卵巢早衰用药规律

李兰 钟达源 杨开锋 肖小芹

[摘要] 目的 通过收集名中医治疗卵巢功能早衰（POF）病例，分析其组方规律，为临床治疗提供选方用药和思路借鉴。 方法 计算机检索中国知网（CNKI）数据库中POF的名医验案，以主题词为“卵巢早衰”检索CNKI数据库自建库至2020年2月所收录文献，以药物使用频次、性味归经、及Apriori关联规则结果为观察指标进行统计分析。 结果 共纳入文献103篇，筛选出112个中药复方，涉及165味中药。词频最高的药物是熟地、菟丝子、当归、淫羊藿、枸杞等。使用藥物在四气中所占比重由大到小依次为温、平、寒、凉、热。使用药物在五味中所占比重由大到小依次为甘、苦、辛、酸、涩、咸、淡。药物使用归经频次由多到少依次为：肝、肾、脾、肺、心。Apriori关联规则计算结果显示规则支持最高为：熟地、当归配伍以及熟地、当归、菟丝子配伍。 结论 本病病因多为肾虚为主，兼夹肝郁、瘀血阻滞，病属虚实夹杂，以虚为主。治法当以补肾填精为基本治则，以调补气血、养血疏肝为重要治法。

[关键词] 卵巢功能早衰;数据挖掘;文献研究;关联分析

[中图分类号] R271.19          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0165-04

Exploration the medication rules of premature ovarian failure based on the proven records of famous doctors

LI Lan   ZHONG Dayuan   YANG Kaifeng   XIAO Xiaoqin

College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hu′nan University of Chinese Medicine， Hu′nan Province， Changsha   410208， China

[Abstract] Objective To collect cases of premature ovarian failure （POF） treated by famous traditional Chinese medicine doctors， and to analyze the rules of formulating prescriptions， to provide reference for the selection of prescriptions and ideas for clinical treatment. Methods A computer search of proven records of famous doctors in treating POF included in the China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database， with the subject term “premature ovarian failure” searched for documents collected from the establishment of the database until February 2020. Statistical analysis based on the frequency of drug use， nature and flavour， channel tropism of the drugs and the results of Apriori association rules as observation indicators. Results A total of 103 papers and 112 prescriptions were included， and 165 herbs were involved. The herbs listed in usage frequency from high to low were Radix Rehmanniae Preparata， Semen Cuscutae， Radix Angelicae Sinensis， Herba Epimendii， Fructus Lycii. Four nature of drugs listed from high to low were warm， clam， cold， cool， hot. The proportion of five flavors from high to low were sweet， bitter， pungent， sour， astringent， salty， tasteless. The frequency of drug used in descending order were liver， kidney， spleen， lung， heart. Apriori association rules showed that the highest rule support were Radix Rehmanniae Preparata combined with Radix Angelicae Sinensis， Radix Rehmanniae Preparata combined with Radix Angelicae Sinensis and Semen Cuscutae. Conclusion The mainly etiology of POF are deficiency of kidney and sometimes with stagnation of liver and blood stasis. The disease is intermingled deficiency and excess， mainly deficiency. The treatment principles are strengthening and nourishing marrow and essence， and combined with benefiting qi and nourishing blood， and dispersing stagnated liver qi.

[Key words] Premature ovarian failure; Data mining; Literature research; Association analysis

卵巢功能早衰（POF）指女性40岁前出现卵巢功能衰竭，低雌激素和高促性腺激素状态[1]。其临床表现主要为停经或月经稀发，原发或继发不孕，也可出现潮热、盗汗、阴道干涩等雌激素缺乏症状，还会发生骨质疏松、痴呆及心血管疾病等风险[2-4]。POF的病因复杂，机制尚未清楚。目前，POF的临床治疗主要是通过激素替代疗法（HRT）等方法，刺激排卵、促进卵泡发育，以达到促进卵泡发育和排出，恢复月经周期的目的[5-6]。但临床使用雌、孕激素有局限，存在副作用较多、远期疗效欠佳等弊端，糖尿病、血栓性疾病、激素依赖性肿瘤等患者均禁用，且会增加子宫内膜癌、乳腺癌患病的风险[7-9]。临床研究表明[10-11]，中医药治疗POF能够降低西药的副作用并且提高临床效果。中药复方治疗疾病具有多靶点、多途径等整体治疗优势，但是由于病因、发病机制及临床表现复杂，临床组方遣药时不能很好把握中药间的配伍关系。故挖掘中医辨证治疗POF的有效方药及用药规律，可为临床提供合用药配伍依据，具有重要意义。

本研究基于已发表的名医验案文献，分析其方剂中药物使用频次、性味归经及药物之间的关联规则，探讨名医辨治POF的思路，挖掘药物间的配伍规律，进一步反证POF的病因、发病机制及理法治则，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以主题词为“卵巢早衰”检索中国知网（CNKI）自建库至2020年2月所收录文献，纳入名医验案文献，排除治疗措施为针灸或针剂、丸散等非汤剂复方的文献。搜集、整理相关的论文中临床辨治POF的处方用药。

1.2 数据筛选与整理

对上述纳入文献方剂进行筛选，若复方组成相同则只录入1次。通过2名研究人员核对筛选并进行审核，确保数据纳入的准确性，从而提高分析结果的可靠性。此次筛选共纳入明确治疗POF的中药复方112首。

1.3 数据处理及分析

将文献检索所得的112首中药复方录入Excel 2010软件，建立POF文献数据库，参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[12]规范统一中药名称，如“元胡”规范为“延胡索”，并参照其进行性味归经、分类等。统计各个中药的词频，并将词频从高到低进行排序，并对其性味、归经等由高到低排序。通过SPSS 12.0软件进行关联规则数据挖掘，观察各中药之间的配伍关系，设置支持度>20%、置信度>80%，最大前项数为3对中药配伍进行二阶、三阶过滤分析，探索内在处方规律。

2 结果

2.1 药物使用频次统计

经过文献检索及筛选，最终纳入文献103篇，共筛选出112首中药复方，涉及165味中药，药物总词频1671次。使用频次前10位的药物依次为：熟地、菟丝子、当归、淫羊藿、枸杞、山茱萸、山药、甘草、白芍、茯苓。药物使用频次≥30次的统计。见表1。

2.2药物性味归经频次分析

将纳入数据进行四气、五味、归经的频次分析，使用药物在四气中所占比重由大到小依次为：温（673次）、平（492次）、寒（411次）、凉（72次）、热（27次）。使用药物在五味中所占比重由大到小依次为：甘（1174次）、苦（576次）、辛（563次）、酸（212次）、涩（96次）、咸（95次）、淡（56次）。药物使用归经频次由多到少依次为：肝（1154次）、肾（955次）、脾（611次）、肺（483次）、心（474次）、胃（224次）、胆（107次）、膀胱（67次）、心包（62次）、大肠（43次）、三焦（41次）、小肠（14次）。

2.3 药物功效分类频次统计

将纳入的中药按作用分类可分为18类，其中出现频次最多的为补虚药（985次），占比58.95%。其次依次为活血化瘀药、清热药、理气药、解表药、利水渗湿药等。见表2。

2.4 药物关联规则分析

对中药配伍进行药物关联分析，共获得46条中药组合关联规则（显示前20条），将所得结果按关联规则进行排序，居前5位的药物依次为：熟地、当归，熟地、菟丝子+当归，菟丝子、枸杞，菟丝子、枸杞+熟地，菟丝子、枸杞+当归。药物关联规则分析结果见表3。核心药物网络图见图1。

3 讨论

中医未明确提及POF这一病名，但根据其临床症状及表现可归为“闭经”“经断前后诸症”“妇人脏躁”“不孕”等范畴。本研究纳入探析以西医诊断为“卵巢早衰”為准的文献。

3.1 肾虚是主要发病机制，与肝、脾功能失调密切相关

根据上述统计分析归纳出，在药物归经使用频次中以入肝、肾经的药物使用频次最高，由此可初步看出中医名家以肝肾辨治POF的规律。《素问·上古通天论》云：“女子……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”《傅青主女科》亦云“经水出诸于肾”，提示女子月经来潮、妊娠皆与肾、天癸、胞宫、冲任密切相关;肾藏精，肾精及肾气是天癸产生的物质基础，若肾阳不足、精血亏虚则天癸无以为至，月经不行，无法受孕;若肾阴不足则易经血干涸、地道闭塞不通，肾阴不足亦不能上济于心，心火亢盛不能下交于肾，心肾不交而致本病[13-14]。且女子以肝为先天，肝藏血，为经血生化之源，若肝血不足则常致月经量少甚至闭经;肝主疏泄，气行则血行，若肝气疏泄失常、肝气郁结则易导致血行不畅甚至停滞为瘀[15]。女子月经的来潮是肾气闭藏与肝气疏泄相互协调的结果[16]。肝肾同源，肾精与肝血可相互滋生、转化;肝主疏泄，肾主封藏，二者疏泄封藏互用、藏泄有节，可保证并调节女子的月经来潮。若肝血不足或肝气疏泄不畅，肾精亏损，或肝肾亏虚而致肝阳上亢之“水不涵木”，则容易表现为停经或月经稀发、原发或继发不孕，出现烦热、盗汗、阴道干涩等症状[17]。脾为后天之本，气血生化之源，若脾胃虚弱则无力化生气血，不能充养先天肾精，两脏皆虚则可出现未老先衰致精亏血少，经水减少、闭塞，导致本病[18];若肝气郁结，木克脾土，影响中焦运化，也可致后天气血生化无力，渐致月经量少甚至闭经。检索发现使用药物在四气中温性药物占比最大，在五味中甘味药物占比最大。从所用药物四气、五味、归经看，这与临床普遍对POF肾虚为主、肝脾脏腑功能失调的发病机制认识是相一致的。

3.2 补肾填精、调补气血、配合养血疏肝为基本治疗方法

本研究显示，临床病例中药物使用频次前10位依次为：熟地、菟丝子、当归、淫羊藿、枸杞、山茱萸、山药、甘草、白芍、茯苓。按药物功效分类，使用最多频次为补虚药。药物关联规则结果可见常以熟地、当归、枸杞、菟丝子等相配伍。中医治疗POF多以补肾填精为主，兼活血、疏肝，与其病因、发病机制一致。《素问·阴阳大象论》云：“形不足者，温之以气;精不足者，补之以味。”名家治疗POF紧抓其病因、发病机制，以补肾填精作为治疗本病的基础。肝气郁结等因素则会导致经血瘀阻胞宫，血海不能满溢而致闭经，且瘀血阻络又可影响肾气、肾阳、肾阴的正常功能，影响肝气疏泄，使病情进一步加重[19]。故此时则应重视调达肝气使肝气疏泄，气行则血行，同时应加强心理干预，重视对患者的心理疏导[20]。滋肾常用性甘、微温之熟地，归肝、肾经，不仅善于活血，更可补肝肾之阴，为补肝肾之要药;温阳多用菟丝子、淫羊藿等，配合紫河车、鹿角霜等血肉有情之品，以达阴中求阳之功。当归甘、辛，性温，入肝、心、脾经，善于补血，且长于活血行滞，常与香附、柴胡等配伍，共奏滋肾养血、疏肝行经之效[21-23]。中医认为女性生殖主要由“肾-天癸-冲任-胞宫轴”调控，而其与西医所说“下丘脑-垂体-卵巢轴”在一定程度上呈现对应关系[24]。从现代药理学来说，某些补肾药物如巴戟天、山茱萸、菟丝子、枸杞等具有类激素样作用，该类中药可以通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，改变性激素及受体水平等促进卵泡发育及排卵[25-26]，从而改善内分泌紊乱，形成新的动态平衡。

综上所述，POF虽证型复杂，兼杂症状多，但其临床治疗仍有规律可循。临床辨证论治以肾虚为其根本，兼肝脾二脏不调，治疗以补肾健脾、疏肝活血为主，并重视充养冲任气血。

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（收稿日期：2020-04-02）

[基金项目] 湖南省教育厅资助科研项目（19A377）;湖南省中医药管理局重点项目（201815）。

[作者简介] 李兰（1995.3-），女，湖南中医药大学2018级中西医结合基础专业在读硕士研究生;研究方向：生殖安全性及发育障碍。

[通讯作者] 肖小芹（1963.5-），男，医学博士，教授，硕士生导师;研究方向：生殖安全性及发育障碍。