中医药干预慢性阻塞性肺疾病相关信号通路传导的研究进展

封继宏 张珊珊 毕明达

[摘要] 信号通路是一系列酶促反应通路，它能将胞外的激素、生长因子、神经递质等分子信号通过细胞膜传至细胞内发挥效应。慢性阻塞性肺疾病作为一种发病率和致残率都很高的疾病，其成因复杂，多种信号通路在其发生、发展的过程中都具有重要作用。中医药可通过干预多种信号通路来改善慢性阻塞性肺疾病患者的病情。本文对近几年相关文献进行系统梳理，整理出JAK/STAT、PPARs、MAPK、TGF-β1/Smads、PI3K/AKT、TLR4/NF-κB及Keap1-Nrf2-ARE等7条信号通路，希望对中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的药物研究提供一定的参考。

[关键词] 中药;慢性阻塞性肺疾病;信号通路;研究进展

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0037-04

Research progress of traditional Chinese medicine intervention on signaling pathway transduction associated with chronic obstructive pulmonary disease

FENG Jihong1   ZHANG Shanshan2   BI Mingda2

1.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin   300150， China; 2.Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin   300193， China

[Abstract] The signaling pathway is a series of enzymatic reaction pathway， which can transmit extracellular hormone， growth factor， neurotransmitter and other molecular signals through the cell membrane to the intracellular effect. As a disease with high morbidity and disability rate， chronic obstructive pulmonary disease has complex causes， and various signaling pathways play an important role in its development. Traditional Chinese medicine can improve the condition of chronic obstructive pulmonary disease patients by intervening in a variety of signaling pathways. In this paper， the related literature in recent years is systematically sorted out， and seven signaling pathways including JAK/STAT， PPARs， MAPK， TGF-β1/Smads， PI3K/AKT， TLR4/NF-κB and Keap1-Nrf2-ARE are sorted out. It is hoped to provide some reference for the research of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Chronic obstructive pulmonary disease; Signaling pathway; Research progress

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以肺部和气道慢性炎症反应为特征的疾病。常引起慢性呼吸衰竭、肺源性心脏病及呼吸睡眠障碍等并发症，死亡率高，严重威胁人类健康。在我国，年龄在40岁以上的人群患COPD的概率近13.7%，是疾病死亡的重要原因之一[1]。COPD的发生、发展是由多因素作用的结果，与多种炎症相关信号通路传导密切相关，以信号通路为分子靶点进行深入研究分析，为COPD的临床诊疗展开新思路。近年来，中医药在治疗COPD显出极大优势，中医药可通过多靶点、多通路对COPD进行治疗。本文通过探究中医药治疗对COPD相关信号通路的影响，旨在为临床诊疗提供新的方法。

1 中医药干预信号通路的研究

1.1 JAK/STAT信号通路

JAK/STAT通路由上游酪氨酸激酶JAK家族及下游转录因子STAT家族构成。JAK受体与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子相结合后，JAKs激酶可通过酪氨酸磷酸化而激活，活化的JAKs激酶与STAT蛋白相结合，TNF-α、IL-6等细胞因子可通过激活后STAT蛋白进入细胞核。细胞因子信号抑制物（SOCS）可与JAKs磷酸化的位点相结合，对JAK/STAT信号通路传导起到负性调控的作用[2]。何飞等[3]对50只雄性SD大鼠进行造模分组，并检测大鼠p-JAK2、p-STAT1及IL-6的水平得出结论，保肺定喘汤可抑制大鼠肺动脉p-JAK2、p-STAT1表达及大鼠血清中IL-6水平，以减轻肺部气道炎症反应，保护肺组织。赵媚等[4]对40只SD大鼠造模分组，通过检测大鼠肺组织中p-STAT1、p-STAT3、JAK2、p-JAK2、SOCS3的表达发现，清金化痰颗粒可使大鼠肺组织中p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2及JAK2 mRNA表达水平降低，从而对JAK/STAT信号通路进行负性调节。赵杰等[5]通过动物实验发现，六味补气胶囊可通过降低JAK2/p-JAK2和STAT3/p-STAT3的蛋白表達，以调控减轻JAK/STAT信号通路传导，从而减轻COPD大鼠肺炎症反应。

1.2 PPARs信号通路

PPARs是细胞核内的受体超家族，包括PPARα、PPARβ、PPARγ三种，其中关于PPARγ的研究为著。PPARγ可被各种配体激活后，对多种细胞因子产生兴奋或抑制作用，从而参与炎症反应、免疫调节和气道重塑。如PPARγ可通过调节IL-6、TNF-α等来参与炎症反应，通过调节IL-4来介导免疫调节[6]，通过对MMPs/TIMP-1的调节作用来干预气道重塑[7]。谢文英等[8]在研究二陈汤加味对改善COPD大鼠模型的实验中得出，中药组可抑制IL-6、TNF-α的表达，干预PPARs信号通路，达到改善和治疗COPD的目的。崔红新等[9]通过研究发现，中药调补肺肾和氨茶碱能改善COPD大鼠肺脏的PPARγ信号通路，且中药效果更著。曹亮等[10]通过对大鼠造模，并检测大鼠肺组织中PPARγ的水平及各项TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子指标发现，参麦注射液可改善COPD大鼠肺功能、炎症及氧化应激反应，在联合PPARγ的抑制剂使用后发现其作用明显减弱，说明PPARγ的激活在COPD的治疗中扮演重要的角色。

1.3 MAPK信号通路

MAPK是细胞中的一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要包括ERK、JNK、p38。ERK是一种重要的信号转导分子。JNK是MAPK通路中的主要激酶，与多种疾病的发生机制有关，Chen等[11]发现，激活JNK，可以起到修复气道上皮细胞的作用。p38是MAPK通路中的一类蛋白，可参与对各种生理应激通路信号的传导[12]。p38的激活可促进黏蛋白MUC5AC表达。因此p38已成为抗炎疗法中重要的潜在靶点。陈英等[13]对40只大鼠进行分组造模，并对大鼠肺部EGFR、ERK、JNK、p38、MUC5AC蛋白等表达水平进行检测发现，解毒清肺合剂组大鼠肺组织中EGFR、ERK、JNK、p38及MUC5AC蛋白水平显著降低，改善COPD大鼠肺部病理表现，改善COPD气道炎症反应、减缓COPD恶变的趋势。另有实验研究[14]发现，清金化痰汤可显著抑制MAPK信号通路中ERK、p38信号通路，从而对COPD气道黏液的分泌状态进行改善，并修复COPD气道炎症损伤。吴忠练等[15]对40只大鼠分组造模发现，贝母瓜蒌散组对比模型组大鼠，肺组织中的p38 MAPK表达明显降低，因此贝母瓜蒌散改善COPD的作用可能与抑制p38 MAPK信号通路密切相关。

1.4 TGF-β1/Smads信号通路

TGF-βs有6种亚型，TGF-β1是最重要的亚型，其具有多种生物学功能;Smads蛋白是细胞内重要的TGF-β信号传导和调节分子，可以将TGF-β信号由细胞膜直接传导进入细胞核内，Smad2、Smad3是调控TGF-β信号通路的主要分子[16]。在炎症或烟雾颗粒的激发下，因各种炎症细胞合成并释放TGF-β后，会导致TGF-β/Smads信号传导通路被激活，同时促进TNF-α、IL-8等炎症介质的释放。郝英等[17]通过对50只大鼠造模给药发现，相比模型组，参蛤益肺胶囊组使TGF-β1、Smad2、Smad3明显降低，Smad7明显升高，表明参蛤益肺胶囊可调控TGF-β1/Smads信号传导，延缓COPD的发展。王玮等[18]通过实验发现，益气活血消癥方可通过降低TGFβ1、Smad3，提高Smad7两个方面来调节TGF-β1/Smad信号通路以改善气道重构，减轻患者的临床症状。杨兰等[19]通过研究发现，苗药紫金牛、铁扫帚对TGF-β1/Smad3信号通路起到干预作用，影响COPD的气道重塑。

1.5 PI3K/AKT信号通路

PI3K/AKT是細胞内的非常经典信号通路，参与细胞炎症、细胞凋亡和自噬等环节。PI3K是一种脂类激酶，AKT则是PI3K下游的关键蛋白。PI3K激活后，在质膜上与AKT结合，活化后的AKT可通过磷酸化下游因子进行细胞调控。研究表明，烟雾提取物可诱导PI3K/AKT发生磷酸化，使PI3K/AKT通路激活、传导，导致COPD患者小气道发生纤维化表现[20]。吴中华等[21]对26只大鼠进行分组、造模、给药，并检测大鼠肺组织中PI3K、AKT1、mTOR mRNA的表达水平，发现鱼腥草素钠能够下调PI3K、AKT1 mRNA、上调mTOR mRNA表达，从而干预PI3K/AKT通路，减轻COPD大鼠肺组织损伤。李敏静等[22]对大鼠进行分组造模，对大鼠平滑肌细胞中p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR水平进行检测后发现，温肾益气组大鼠中p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR的比值较模型组降低，表明温肾益气颗粒对PI3K/Akt/mTOR信号通路的传导有一定调控作用。周奎龙等[23]发现，健脾补肾方能通过上调大鼠肺组织中的PTEN水平并且下调PI3K/AKT通路中PI3K、AKT1的表达，减少炎症因子的释放，改善COPD小鼠肺组织的蛋白表达。

1.6 TLR4/NF-κB信号通路

TLR4是TLR家族中的的一种相关蛋白，可被细菌激活，从而激活TLR4/NF-κB信号通路，启动TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、集落刺激因子等参与炎症反应。在对COPD的治疗中，以NF-κB为靶点治疗COPD成为新手段[24]。祁海燕等[25]对60只大鼠造模、给药，并对血清中TLR4、NF-κB进行检测，结果显示，肺宁颗粒组TLR4、NF-κB表达水平降于模型组，表明肺宁颗粒可抑制NF-κB信号通路，以治疗COPD。从中药植物虎杖的根茎中提取出的虎杖苷具有很好的抗炎作用，周勇等[26]发现，虎杖苷能通过抑制NF-κB信号通路减轻肺部炎症反应，改善肺功能。尚立芝等[27]通过实验发现，二陈汤加味可抑制受体TLR4表达，从而抑制TLR4/NF-κB通路的传导，减缓COPD的炎症发展进程。

1.7 Keap1-Nrf2-ARE信号通路

由于长期吸烟、暴露于污染的环境中等使COPD患者体内一般表现为氧化应激增强，可激活Nrf2与ARE结合，使下游生成具有调节生理、抗癌、解毒、维持内环境稳态的多种蛋白。所以，研究者认为，转录因子Nrf2具有保护细胞的作用[28]，Keap1-Nrf2-ARE信号通路也是近年学者发现能够抵抗氧化应激的重要通路，能够调节COPD患者体内氧化/抗氧化的失衡。周明星[29]将196种中药提取物经高通量醌还原酶（QR）诱导活性筛选出具有Nrf2诱导活性的中药提取物库，并以化合物PMF为代表，干预As（Ⅲ）诱导氧化损伤模型和香烟烟雾（CSE）诱导氧化损伤模型，结果显示，PMF能够激活Nrf2通路，防治COPD等肺部氧化损伤病变。段春红[30]在研究平喘固本汤治疗COPD稳定期患者的临床效果时，通过实验发现，中药组诱导痰Kelch样Keap1、Nrf2、ARE蛋白表达量均高于对照组，说明平喘固本汤可以通过Keap1-Nrf2-ARE信号通路改善COPD的炎症反应及氧化应激状态。

2 小结

COPD的病因复杂，现代医学对其尚未完全阐明，但现已证实信号通路转导在COPD发病中扮演着重要角色，以信号通路为靶点治疗COPD的研究现已成为热点。中医药对于COPD治疗方向进入微观研究，中医药通过干预信号通路的传导可以改善炎症反应、调节免疫和干预气道重塑，从而改善COPD患者的病情。但中医药研究仍存在以下不足：①研究多使用现代医学研究方法探究其西医生物学机制，难以直接转入临床，临床疗效证据不足。②临床设计严格的RCT试验较少，且多以小样本研究为主，样本量小，缺乏循证医学证据支持。③中医药对于细胞分子机制的研究相对薄弱，仍需要进一步深入研究。今后中医研究可运用现代医学研究方法，结合中医传统思想，从多角深入研究中医药干预COPD的治疗机制，在未来使中医药更好的发挥作用。

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（收稿日期：2020-03-20）

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81673747）。

[作者简介] 封继宏（1978.7-），男，副主任医师，从事中医传承及中西医结合防治呼吸病研究。