我院125例抗结核药物不良反应报告分析

李卉 张宏亮 杨天燕

[摘要] 目的 分析抗结核药物所致药物不良反应（ADR）的情况，为结核病的合理用药提供参考依据。 方法 采用回顾性研究方法，收集广西医科大学第一附属医院于2012—2018年上报国家药品不良反应监测中心的125例抗结核药物ADR报告，对报告中性别、年龄、ADR发生时间、怀疑药物种类、给药途径、ADR涉及系统及临床表现等进行统计分析。 结果 ADR报告以男性患者为主，占64.80%;大部分ADR发生在给药后30 d之内，占96.80%;引起ADR的可疑药物分别是异烟肼片、异烟肼注射液、对氨基水杨酸异烟肼片、利福平片、利福喷丁胶囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸链霉素、左氧氟沙星胶囊;口服制剂引发的ADR较多，占96.80%;各类抗结核药引起的ADR以泌尿系统损害为主，主要临床表现为高尿酸血症，占45.60%，其次为肝胆系统损害，占21.60%;严重的ADR有9例，占7.20%;81例发生ADR的患者有较好的转归，占64.80%。 结论 临床医护工作者应当重视抗结核药物ADR的监测和治疗，必要时调整用药方案，促进合理用药。

[关键词] 抗结核药物;药物不良反应;用药分析;合理用药

[中图分类号] R978          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0151-04

[Abstract] Objective To analyze the adverse drug reactions （ADR） caused by the anti-tuberculosis drugs， and to provide the reference for the rational use of the tuberculosis. Methods A retrospective study was conducted to collect 125 ADR cases of anti-tuberculosis drugs reported by the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from 2012 to 2018. The gender， age， occurrence time of ADR， types of suspected drugs， route of administration， ADR related systems and clinical manifestations in the reports were statistically analyzed. Results ADR reports were mainly male patients， accounting for 64.80%; most ADRs occurred within 30 days after administration， accounting for 96.80%; the suspicious drugs causing ADR were Isoniazid Tablets， Isoniazid Injection， Isoniazid Aminosalicylate Tablets， Rifampicin Tablets， Rifapentine Capsules， Pyrazinamide Tablets， Ethambutol Tablets， Streptomycin Sulfate for injection， Levofloxacin Capsules; the ADR caused by oral preparation was more， accounting for 96.80%; the main ADR caused by various antituberculosis drugs was urinary system damage， the main clinical manifestation was hyperuricemia， accounting for 45.60%， followed by hepatobiliary system damage， accounting for 21.60%; there were nine cases of severe ADR， accounting for 7.20%; 81 cases of ADR patients had good prognosis， accounting for 64.80%. Conclusion Clinical medical workers should pay attention to the monitoring and treatment of ADR from anti-tuberculosis drug， adjust the medication plan when necessary， and promote rational use of drug.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Adverse drug reaction; Drug analysis; Rational use of drug

結核病是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病，是全球十大死因之一。2019年世界卫生组织（WHO）发布全球结核病报告显示，2018年全球范围内估约有1000万新发病例，估计有145万人死于结核病。我国疾病预防控制局公布的2018年全国法定传染病疫情概况中的数据显示，肺结核的发病率和死亡率分别为59.27/10万和0.23/10万，其发病数和报告死亡数均位居乙类传染病前5位[1]。由此可见，积极做好结核病的防治极其重要。

目前，结核病的治疗分为强化和巩固两个阶段，由于化疗疗程长，患者在治疗过程中易出现各种药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），严重影响患者的用药依从性及疗效等。为了寻找抗结核药物ADR的发生特点，为临床用药的合理、安全、有效提供参考，本研究收集广西医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）于2012—2018年上报国家药品不良反应监测中心的抗结核药物ADR报告进行统计分析。

1 资料与方法

收集我院于2012—2018年上报国家药品不良反应监测中心的125例抗结核药物ADR报告。

采用回顾性分析方法，将收集的ADR报告按照患者性别、年龄、ADR发生时间、怀疑引起ADR的药物种类、给药途径、ADR涉及系统和主要临床表现、ADR报告类型、ADR转归及对原患疾病的影响等进行统计分析。

2 结果

2.1 性别及年龄分布

收集的125例ADR报告中，男性81例，占64.80%，女性44例，占35.20%;ADR的发生涉及不同年龄段的患者，其中年龄最大为84岁，最小为16岁;年龄>60岁的患者发生ADR呈多发趋势，共31例，占24.80%。见表1。

2.2 发生ADR的时间分布

本研究中，ADR的发生时间为给药后1～330 d;大部分ADR主要集中在给药后30 d内，共121例，占96.80%。其中，用药后4～10 d为ADR高发期，共80例，占64.00%。见表2。

2.3 引起ADR的药物剂型及给药途径分布

怀疑引发ADR的抗结核药物剂型以口服制剂为主，共121例，占96.80%;其余4例为注射剂型或口服制剂联合注射剂型给药。见表3。

2.4 ADR报告中可疑药物/药物联用组合使用情况及其构成比

本研究涉及的可疑药物共有9种，分别是异烟肼片、异烟肼注射液、对氨基水杨酸异烟肼片、利福平片、利福喷丁胶囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸链霉素、左氧氟沙星胶囊。大多数患者在联合用药后出现ADR，可疑药物/药物联用组合中，异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇组合引起的ADR最多，共85例，占68.00%;其次为异烟肼/利福平/乙胺丁醇，共27例，占21.60%。仅4例患者在使用化疗方案中的单个药物后出现ADR，占3.20%。见表4。

2.5 ADR累及系统和主要临床表现

本研究中ADR累及多个系统，其中以泌尿系统损害居多，共计57例次，占45.60%，临床表现均以高尿酸血症为主;其次为肝胆系统损害，共计27例次，占21.60%。7例ADR涉及多系统损害，故实际例次数多于病例报告数。ADR累及系统和主要临床表现详见表5。

2.6 引起ADR的可疑药物/药物联用组合及其累及系统

引起ADR的可疑药物/藥物联用组合中，以异烟肼/利福平/乙胺丁醇、异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇两种联用组合累及的系统损害最多（分别累及7个系统）;其中，累及泌尿系统的以异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇联用组合（54例次）为主，累及肝胆系统的以异烟肼/利福平/乙胺丁醇（9例次）、异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇（15例次）两种联用组合为主。见表6。

2.7 ADR报告类型、ADR转归及对原患疾病的影响

本研究中，116例ADR报告类型为一般，占92.80%;9例ADR报告类型为严重，占7.20%，均为肝胆系统损害。其中导致住院或住院时间延长的有6例，占4.80%;危及生命的有3例，占2.40%。虽然出现了ADR，但患者情况大多有较好的转归，其中好转（64例）和痊愈（17例）共81例，占64.80%;未好转34例，占27.20%;转归不详10例，占8.00%。抗结核药物所导致的ADR对原患疾病影响不明显的有62例，占49.60%;导致病程延长的有59例，占47.20%;导致病情加重的有7例，占5.60%。

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄的关系

本研究中，男性患者明显多于女性，与2010年全国结核病流行病学抽样调查结果一致[2]。ADR的发生涉及不同年龄段，其中老年患者（60岁以上）发生率较高，这可能与老年患者特殊的生理特点如肾脏清除率降低、肝脏代谢速度减慢等有关[3-4];且老年患者常常合并多种疾病，需同时服用多种药物，进而导致用药后不良反应的发生率增多。因此，对于老年患者应尽量个体化给药，用药过程中还需根据其肝、肾功能调整用药剂量，防止ADR的发生。

3.2 抗结核药导致的不良反应

本研究可见，ADR的发生主要集中在给药后30 d之内，即抗结核治疗的强化期。因此，在强化期应加强对ADR的监测和预防，告知患者，一旦发生ADR，宜尽早就医，以免错过最佳治疗时机，贻误病情。

本研究中以泌尿系统损害报告最多，主要表现为高尿酸血症。本研究中，57例次导致高尿酸血症ADR的用药方案中56例次（占98.25%）均含有吡嗪酰胺。有文献报道抗结核药物导致的高尿酸血症主要由吡嗪酰胺引起[5-6]，吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能够抑制肾小管对尿酸的排泄，导致高尿酸血症，但引起痛风较为罕见（既往有痛风史的患者除外）[7-8]。因此，在选用吡嗪酰胺抗结核治疗时，需加强对肾功能的监测，有痛风病史患者应尽量避免选择该药。肝胆系统损害也是抗结核药所致的主要ADR，占21.60%，与国家药品不良反应监测中心病例报告数据库统计结果相一致[9]。多篇文献[7.9-10]指出，抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）是抗结核治疗过程中出现的最严重的不良反应，同时也是限制一线主要抗结核药物使用的主要因素。老年人、女性、营养不良、有肝病史、饮酒史、患有心血管疾病、人免疫缺陷病毒感染是发生ATB-DILI的高危因素[11-13]。发生肝损伤的频率较高的抗结核药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、利福布汀和利福喷丁等[12，14];一线抗结核药物中，ATB-DILI发生率为吡嗪酰胺>异烟肼>利福平[8]。从表6可看出，26例次肝胆系统ADR均由ATB-DILI发生率高的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺两联或三联用药引起，且不能排除ADR是单药还是联合用药所致;因此，对于高危患者应尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的药物[12];由于ATB-DILI主要发生在给药后2～8周[15]，用药至发病中位时间为13 d[16]，且可能延续整个治疗过程，用药期间还需全程密切监测肝功能。

本研究中抗结核药物ADR还涉及消化系统、皮肤及其附件、血液系统等。胃肠道反应是抗结核药物较常出现的不良反应，但也可能是ATB-DILI的前驱症状;恶心、呕吐等反应在最初的几周内即可发生，可给予对症支持治疗[17];若患者出现严重皮疹，应当停用所有的抗结核药物，一旦皮疹消失，逐个重新引入抗结核药物，建议首先小剂量地引入最不可能引发皮肤反应的药物（利福平或异烟肼）[3，8，18];本研究中涉及血液系统的ADR仅有2例次，提示用药后还需定期复查血常规，发现血细胞减少应尽早停药，尤其是停用较易引起血细胞减少的利福平[19-20]，必要时给予对症支持治疗。

3.3 不良反应对原患疾病的影响

本研究中，严重的ADR均为肝胆系统损害;47.20%的ADR使得原患疾病病程延长，5.60%使病情加重。由此可见，临床上加强ADR的监测和防治对治疗原患疾病意义重大。建议临床药师可通过加强患者的用药宣教，提高患者的用药依从性和安全用药的意识来降低用药风险，确保抗结核治疗效果。

4 小结

抗结核治疗疗程较长，用药方案常需多药联合，导致ADR发生风险增高。一旦发生ADR，极大可能影响患者药物治疗效果。因此，临床医生在药物治疗过程中要熟知可能发生的ADR，根据患者的基本情况，做到个体化给药;临床药师在查房或调配处方过程中应当注重做好患者的用药宣教，提高其用药依从性及安全意识。总之，临床工作中应当重视抗结核药ADR的监测，一旦发生，及时处理，确保患者用药安全、合理、有效。

[参考文献]

[1]  2018年全国法定传染病疫情概况[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会公报，2019（3）：38-40.

[2]  王黎霞，成诗明，陈明亭，等.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志，2012，34（8）：485-508.

[3]  卢萌，郑松柏.老年人抗菌药物的药动学特点[J].中国新药与临床杂志，2015，34（9）：652-656.

[4]  万书舟.对接受抗结核治疗的老年肺结核患者发生不良反应影响因素的研究[J].当代医药论丛，2018，16（14）：152-154.

[5]  黄维维.抗结核药物的不良反应及其处理[J].西部医学，2016，28（1）：137-140，145.

[6]  Pichholiya M，Yadav AK，Luhadia SK，et al. A comparative study of efficacy and safety of febuxostat and allopurinol in pyrazinamide-induced hyperuricemic tubercular patients [J]. Indian J Pharmacol，2016，48（5）：522-525.

[7]  石富国，古明，马世平.一线主要抗结核药不良反应分布特点文献分析[J].中国药物警戒，2011，8（7）：434-437.

[8]  肖桂荣，吴逢波，龙霞，等.抗结核药物不良反应管理的国内外指南综述分析[J].药物流行病学杂志，2014，23（7）：444-449.

[9]  冯红云，陈易新.4750例抗结核药品不良反应分析[J].中国药物警戒，2010，7（12）：751-754.

[10]  李祥，陶涛，王宏.广东省223例抗结核药不良反应报告分析[J].中國药房，2014，25（18）：1690-1692.

[11]  何涛，汪峰，唐武.抗结核药致药物性肝损伤危险因素的Logistic回归分析[J].中国药房，2016，27（12）：1626-1628.

[12]  抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）[J].中华结核和呼吸杂志，2019（5）343-356.

[13]  杨学敏，沈宝荣，刘鹏园，等.抗结核药致药物性肝损伤危险因素的Logistic回归分析[J].中国医院药学杂志，2019，39（1）：67-71.

[14]  马玉炯，张倩，兀威.抗结核药物不良反应研究进展[J].山东医药，2019，59（32）：111-113.

[15]  谭守勇.应重视抗结核药物性肝损伤的防治[J].中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：326-329.

[16]  朱春雾，王海南，袁继丽，等.445例药物性肝损伤的临床分析[J].临床肝胆病杂志，2018，34（2）：354-358.

[17]  Falzon D，Jaramillo E，Schünemann HJ，et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis：2011 update [J]. Eur Respir J，2011，38（3）：516-528.

[18]  The World Health Organization. Treatment of Tuberculosis：Guidelines [J]. Geneva：World Health Organization，2010.

[19]  杨铭，岳冀，李曦，等.利福平引起血小板减少14例临床分析[J].临床肺科杂志，2011，16（8）：1204.

[20]  王倩，陈津红，韩琴，等.441例抗结核药引起血液系统不良反应文献分析[J].中国药房，2008，19（5）：376-377.

（收稿日期：2020-02-27）