利培酮所致血小板重度减少1 例

高慧敏， 冯玉韬， 翟金国

（1.济宁医学院精神卫生学院，济宁 272000； 2.济宁市精神病防治院，济宁 272051）

1 病历资料

患者，女，47 岁，已婚，无业，因“敏感多疑10 余年，加重2 年”于2018 年03 月20 日入院。患者于10 多年前无明显原因缓慢起病，主要表现为敏感多疑，怀疑丈夫有外遇，经常与丈夫争吵，行为孤僻，不与人交往，很少下楼。近2 年病情明显加重，认为丈夫要害死她，给她下毒，不敢吃丈夫买给自己的饭菜，晚上睡觉时枕头下放着刀，行为怪异，比如炒菜的时候往锅里放大米、半夜站在床边发呆等，长时间不下楼，不接电话。既往未曾使用过抗精神病药物。家族史阳性，患者的哥哥和侄子均有“双相情感障碍”病史，父母二系三代家族成员中无血液性疾病患者，患者未接触过化学毒物、放射线，无代谢性和免疫性疾病史。既往曾因宫外孕行手术治疗。病前个性内向。

体格检查未发现阳性体征。辅助检查：血常规示血小板187×109/L、白细胞5.2×109/L、红细胞3.82×1012/L，颅脑CT 示脑萎缩，空腹血糖7.75 mmol·L-1（后多次复查血糖结果正常），肝功、肾功、血脂、心肌酶、心电图、脑电图未见明显异常。精神检查：意识清，接触被动，思维联想松散，有被害妄想，注意力不集中，记忆、智能一般。情感反应平淡，意志活动减退，无自知力。阳性和阴性症状评定量表（PANSS）[1]得分为105 分。根据国际疾病分类第10 版[2]（International Classification of diseases-10，ICD-10）诊断为：偏执型精神分裂症。

治疗经过：2018 年03 月20 日开始服用奥氮平（商品名：欧兰宁，江苏豪森药业集团有限公司），由5 mg（2 次/d）开始逐渐加量，至2018 年03 月31 日加至10 mg（2 次/d）。2018 年04 月06日复查血常规示血小板147×109/L、白细胞4.7×109/L、红细胞3.62×1012/L，2018 年04 月23 日复查血常规示血小板156×109/L、白细胞5.1×109/L、红细胞3.51×1012/L。因患者精神症状一直未消失，治疗效果欠佳，故逐渐停用奥氮平，换用利培酮口崩片（商品名：醒志，齐鲁制药有限公司）治疗。2018 年05 月02 日予利培酮口崩片1 mg（2 次/d），将奥氮平减量至5 mg（2 次/d），并于2018 年05 月07 日利培酮口崩片加量至2 mg（2 次/d），停用奥氮平。2018 年05 月08 日复查血常规发现患者血小板降低至74×109/L，红细胞3.34×1012/L，血红蛋白102 g·L-1，均低于正常值；白细胞3.6×109/L，在正常范围，考虑为营养不良，未予特殊处置，嘱加强饮食营养。患者精神症状逐渐好转。2018 年05 月20 日发现患者牙龈出血，查体未见皮肤瘀斑。复查血常规示血小板数为1×109/L，白细胞3.5×109/L，红细胞2.65×1012/L，血红蛋白81 g·L-1，查凝血四项及血浆D-二聚体，均在正常范围内。考虑患者的异常结果可能与服药有关，立即停止服用利培酮口崩片，将患者转入某三甲综合医院治疗。

2018 年05 月21 日在某三甲综合医院查血常规示血小板2×109/L，白细胞3.61×109/L，红细胞2.70×1012/L，血红蛋白84 g·L-1；骨髓穿刺示增生明显活跃，巨核细胞6 个；骨髓细胞形态学检查示粒红两系增生良好，巨核细胞少见，产板不良，血小板少见；骨髓活检结果未见明显异常，建议免疫组化；2018 年05 月22 日免疫组化示分化群CD34 偶见（+），CD117 偶见（+），CD61（-），未见幼稚细胞、巨核细胞；直接抗人球蛋白试验阴性；阵发性睡眠性血红蛋白尿正常。2018 年05月24 日复查血常规示血小板22×109/L，但白细胞（3.49×109/L）、红细胞（2.46×1012/L）、血红蛋白（74 g·L-1）均较之前下降。住院治疗期间患者红细胞、白细胞、粒细胞下降明显，给予环孢素、达那唑胶囊、叶酸、甲钴胺、重组人粒细胞刺激因子以及合并中药治疗。于2018 年06 月11 日复查血常规示白细胞1.2×109/L，红细胞2.81×1012/L，血红蛋白82 g·L-1，血小板37×109/L，并于当日出院，住院期间未检查出引起血小板减少的其他相关疾病。出院诊断为再生障碍性贫血，出院继续服药治疗。

2 讨论

患者入院时血常规正常，入院后服用奥氮平治疗50 多天，期间血小板和红细胞、白细胞均无异常。服用利培酮口崩片1 周后血小板下降，2周后更明显，血小板下降与服用利培酮口崩片存在时间上的明显相关性。该患者首先出现的是血小板的减少，原因一般分为三类：一，血小板生成减少或无效死亡；二，血小板破坏过多；三，血小板在脾内滞留过多。该患者无脾功能亢进，原因为血小板生成减少、无效死亡或破坏过多。血清T 血小板生成素（TPO）是巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板产生最主要的细胞调节因子[3]。有研究表明[4]再生障碍性贫血患者中TPO 通路可能存在障碍。该患者的骨髓细胞形态学检查存在产板不良，利培酮是否对TPO 有影响尚未知。利培酮通过直接抑制骨髓还是过敏反应导致血小板破坏或减少目前也难以确定。国内已有文献报道[5-6]利培酮导致血小板轻中度降低，目前机制尚不明确，可能与5-H2 受体拮抗作用有关，这种情况多出现在用药的1～3 个月，也可能是一种免疫反应，与药物对造血功能直接毒性作用有关[7]。该患者在血小板急剧下降后迅速出现全血细胞减少，可能与利培酮对造血系统的毒性作用或免疫反应有关，最终导致了再生障碍性贫血的发生。

再生障碍性贫血是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征，其确切发病机制尚不清楚，由异常免疫反应介导的造血破坏是主要原因[8]，T 细胞亚群及细胞因子的异常活化、功能亢进造成的骨髓损伤在再生障碍性贫血的发病机制中占主要地位[9-11]。再生障碍性贫血的发病也被认为与淋巴细胞亚群及其分泌的细胞因子、细胞信号传导途径等细胞免疫机制密切相关，其中CD4+、CD8+T淋巴细胞及其分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、人干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）等细胞因子可能与再生障碍性贫血的发病机制关系密切[12]。有报道[13-16]利培酮对精神分裂症患者IL、IFNγ 和TNF-α 等细胞因子可能有一定影响。且也有研究[17-21]表明精神分裂症患者本身就存在免疫功能失调和细胞因子失衡。这三者之间是否有密切关联需要进一步探讨。还有研究发现[22]自噬在造血干细胞功能特性的维持和调节中发挥着不可或缺的作用，是保证造血干细胞质量正常的关键，自噬缺陷可通过影响造血微环境的健康或影响细胞免疫的稳态促进再生障碍性贫血的发生与发展。研究发现[23]，奥氮平与自噬密切相关，而利培酮是否与此相关尚需要进一步研究。

药物影响是再生障碍性贫血常见的发病原因，药物因为其毒性抑制骨髓，也可能通过自身免疫抑制或者直接损伤造血干细胞。临床上少见使用利培酮导致血小板减少或者再生障碍性贫血的案例，在处理过程中未能重视血液学的检查，故而患者出现血小板轻度减少时未及时处理，提示临床上使用利培酮或者其他抗精神病药物时要及时检查血常规，发现异常及时复查，以便及时发现血液系统病变，及时治疗。