人副流感病毒的研究进展

周杉杉，扈瑞平，赵培蓓，郭 宏，毛乃颖，许文波

（1.内蒙古医科大学 基础医学院，内蒙古 呼和浩特 010059；2.中国疾病预防控制中心 病毒病预防控制所）

1959 年Andrews 等人首次将其发现的特性与流感病毒、流行性腮腺炎病毒相似，但抗原性与流感病毒不同且有独特的生物学特性的一组病毒命名为副流感病毒（human parainfluenza virus，HPIVs）。HPIVs分为HPIV1-4 四个血清型，其中HPIV-4 又分为HPIV-4A 和HPIV-4B 两种亚型，HPIV-1 和HPIV-3为呼吸道病毒属（respirovirus），HPIV-2和HPIV-4为腮腺炎病毒（rubulavirus）。HPIVs 是常见的呼吸道感染病原体，是继呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）后引起儿童急性呼吸道感染的又一常见病毒[1,2]，血清学调查显示绝大多数6～10 岁儿童曾感染过HPIVs[3]。虽然在结构上不同亚型的HPIVs表现出高度的相似性，但各亚型病毒所导致疾病的临床特点和流行病学特征有显著差异[3]。

1 HPIVs 的结构和生物学特性

HPIVs 是有包膜的，单链负RNA 病毒，在电镜下呈球形，直径为150～200nm。病毒基因组大约15,500 个核苷酸，编码6 种结构蛋白（NP、P、M、F、HN、L）。血凝素-神经氨酸酶蛋白（hemagglutininneuraminidase protein，HN）具有血细胞凝集作用，可以使病毒和含有唾液酸的宿主细胞受体结合，同时HN 蛋白也有神经氨酸酶活性，可以水解唾液酸残基和使宿主细胞释放新的病毒[4]。融合蛋白（fusion protein，F 蛋白）属Ⅰ型糖蛋白，具有使细胞融合的功能和溶解红细胞的作用。HN 蛋白和F 蛋白是病毒包膜上两种主要的表面糖蛋白，HPIVs 可通过HN蛋白和F 蛋白的协同作用感染宿主细胞[4]。基质蛋白（M）覆盖在包膜的内表面，在维持病毒结构完整中起重要作用，同时与HN、F 蛋白交互作用引导病毒的组装[3]。HPIVs 最大的蛋白质是大蛋白（L），大约有6800 个核苷酸，编码2333 个氨基酸，在病毒的复制和转录过程中具有酶活性[5]。L、P、NP 蛋白与病毒RNA 一起形成病毒核衣壳的核心，NP 蛋白是依赖RNA 的RNA 聚合酶，一个NP 蛋白与6 个核苷酸绑定，形成一个模板，允许L、P 蛋白转录，最终复制HPIVs 基因组。P 基因还编码其他蛋白，这些蛋白在四种血清型之间存在差异，对于病毒复制不是必不可少的[6]。

2 免疫特性及致病性

宿主对HPIVs 的防御是通过体液免疫和细胞免疫介导的[3]。针对两种表面糖蛋白（HN 和F蛋白）的血清抗体具有中和保护作用[7]。分泌型免疫球蛋白A（IgA）在自然感染后也会发生免疫反应[3]，这些都有利于病毒的清除。另外，CD4+和CD8+T 淋巴细胞对病毒的清除非常重要，产生干扰素，能够产生短暂的抗病毒效应[8]。HPIVs 感染婴幼儿后诱导的免疫反应不能有效的保护个体免受再次感染，可能与其免疫系统发育不成熟有关。大龄儿童、青少年和成人也发生HPIVs 再感染，但很少引起相对严重的下呼吸道感染[3]。

HPIVs 主要通过人与人直接接触和飞沫传播，病毒存在于呼吸道分泌物内。最初感染部位为鼻和口咽部，继而传播到下呼吸道，感染2～5d 后病毒复制到达高峰。疾病的严重程度与感染部位密切相关，轻微的上呼吸道感染多发生于鼻咽部，累及下呼吸道时会引起严重疾病，如支气管炎，肺炎等。但当病毒累及气管声门下区出现气道阻塞引起喉炎时，则出现声音嘶哑、咳嗽和喘鸣，严重时可出现缺氧，最终可致呼吸衰竭。疾病的严重程度还取决于HPIVs的病毒滴度、型别及宿主遗传性等。

3 流行病学特征

HPIVs 广泛存在于自然界，是引起社区获得性呼吸道感染的常见病原体，可引起儿童的呼吸道感染，以5 岁以下幼儿为主，且HPIV-3 是最主要的血清型[9,10]，同时HPIVs 也可感染免疫低下人群，在黎巴嫩儿童癌症中心的一项研究中显示，HPIVs 的检出率为26%，仅次于RSV（45.45%）[11]。HPIVs 感染呈全球性分布，在不同地区、不同年份的流行病学特征不同，可能与气候条件差异有关。HPIVs 的流行特征与亚型有密切关系。

3.1 HPIV-1、HPIV-2

以往研究显示HPIV-1、HPIV-2 感染多发生在秋季和冬季，隔年流行一次[12]，但在最近巴西一项长达28a 的研究中并没有发现这种两年循环一次的流行模式，在该研究中，HPIV-1 的检出率为16.24%，HPIV-2 的检出率为42.43%，并且在2008 年及2009年HPIV-2 都有较大的流行[13]。HPIV-1、HPIV-2 的发病年龄为2mo 至7 岁，其中85%的患儿年龄小于3岁[14，15]。总之，这两型常常在秋末或冬初流行，但大部分研究的样本量均较少，仍需多地区、大样本量、长时间的流行病学监测进一步说明。

3.2 HPIV-3

HPIV-3 是HPIVs 引起下呼吸道感染中最常见型别，感染率在各血清型中最高，持续时间较长，几乎常年均可检出，主要流行于春夏季，婴幼儿普遍易感，巴西研究显示[13]，1 岁以下的婴儿感染率高达78.85%。此外，HPIV-3 感染亦可见于免疫抑制或恶性肿瘤的患儿。韩国的一项调查[16]发现在一些身患血液系统恶性肿瘤或其他血液疾病的病人，至少有三分之一的病人感染HPIV-3，这与社区感染的输入和院内传播有很大关系。

3.3 HPIV-4

HPIV-4 曾经被认为仅散发存在，感染率较低，仅引起轻微的呼吸到感染症状。但我国湖南省的一项研究[9]发现，HPIV-4 的感染率（3.63%）并不低于HPIV-1（1.55%）和HPIV-2（0.51%），在研究的28例HPIV-4 的病人中，有20 例的血清型为HPIV-4A，8 例为HPIV-4B，且年龄都在5 岁以下，其中3岁幼儿为高发人群。国外也有研究[17]显示，HPIV-4的感染率高于HPIV-2。目前HPIV-4 的感染情况需进一步研究和调查。

此外，既往流行病学调查[18]显示，HPIVs 感染还存在混合感染现象，包括亚型间混合感染以及合并其他类型病毒感染，如流感病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒及RSV 等。

4 临床特点

HPIVs 主要引起呼吸道感染性疾病，包括上呼吸道感染及下呼吸道感染，如咽扁桃体炎、支气管肺炎、喉炎、急性支气管炎等。不同亚型的HPIVs引起临床疾病及临床表现不同，HPIV-1、HPIV-2 是引起急性支气管、支气管肺炎的主要亚型，而咽扁桃体炎、喉炎则多见于HPIV-3[19]。HPIV-4 可引起社区获得性肺炎及支气管炎[20]，HPIV-1、HPIV-2 可表现为鼻塞、肌痛、关节痛，较少有发热，而HPIV-3则多出现发热、咳嗽、鼻炎等[13]。

5 治疗原则

HPIVs 感染可使人免疫功能下降，目前尚未发现抗HPIVs 感染的有效药物，多数为对症治疗。对于喘息明显或出现严重呼吸道阻塞者可用皮质类固醇类药物治疗，如地塞米松、泼尼松等，也可布地奈德雾化治疗，而对于利巴韦林治疗HPIVs 感染需要进一步证实[21]。

6 总结

急性呼吸道感染（acute respiratory tract infection，ARTI）是引起婴幼儿就诊和住院的最常见原因，也是该年龄组人群发病和死亡的主要原因[22]。而80%的感染是由病毒引起的[17]。其中HPIVs 是引起ARTI 的主要病原体之一。一些发达国家（如美国、西班牙）[23,24]也有类似报道。发展中国家，如巴西[25]在关于HPIVs 流行病学研究中报道，在上呼吸道感染的儿童中，病毒检出率为35%，其中HPIVs占16%。所以对HPIVs 的早发现、早治疗显得至关重要。随着对其流行病学的研究及基因特征分析，对于HPIVs 的感染有了更深入的了解，能够指导医生临床用药，从而提高治疗的有效性。