利奈唑胺片治疗56 例高龄心力衰竭合并肺炎患者的疗效与安全性

王乐，石斗飞

（1.滨州医学院，烟台 264033；2.滨州医学院附属医院，滨州 256603）

心力衰竭合并肺部感染是老年病房治疗难度最大的疾病，老年患者本身长期存在慢性心力衰竭，当合并感染时极易诱发慢性心力衰竭急性加重，而年龄≥80 岁的高龄老年人往往存在多种基础疾病，自身抗病能力下降，且病情复杂，短期内死亡率高。在临床治疗上为了兼顾抗感染的疗效和抗生素的副作用，在心功能的维护和出入量的平衡上存在争议，是一个棘手问题。利奈唑胺是一种新型的唑烷酮类抗生素，而其片剂是目前抗G+球菌的唯一口服制剂，生物利用度为100%，应用方便，且无须水化，不增加心力衰竭患者的入液量。为指导临床用药，本研究对成功救治高龄老年心力衰竭合并肺炎的56 例病例展开数据分析，评估利奈唑胺片的临床疗效和安全性，研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以我院2018 年1 月—2019 年12 月年龄≥80 岁的高龄心力衰竭合并肺炎患者56 例为研究对象，男、女患者比例为40 ∶16，年龄下限为80 岁、上限为100 岁，平均年龄为（89.96±5.30）岁，年龄分布见表1。根据患者的症状及体征：①患者的年龄均≥80 岁；②活动耐量下降，甚至长期卧床，NYHA 分级均在Ⅱ级以上；③咳嗽、咳痰，或者原有的呼吸道疾病加重，伴或者不伴有胸痛；④伴或者不伴有发热，部分老年患者以精神萎靡、拒食、无明显诱因的血糖升高为主诉；⑤肺部查体可闻及湿啰音；⑥实验室检查提示白细胞升高或正常，C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、B 型钠尿肽升高，痰培养查见G+球菌；⑦胸部CT 或者X 线提示双侧或单侧肺部呈片状、实质性改变，伴或者不伴有胸腔积液。所有患者确诊为高龄心力衰竭合并肺炎，且为符合本治疗方案的人群，并通过医院特殊使用级抗菌药临床会诊程序申请用药。

表1 患者的年龄分布情况

1.2 纳入与排除标准

所有患者分别使用过或同时使用过青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类抗生素抗G-菌治疗5 天后仍存在发热、黄痰、肺部啰音等感染的症状及体征，部分患者痰培养检出MRSA，在抗杆菌治疗的基础上加用利奈唑胺片联合治疗。排除肝硬化、尿毒症等恶性肝、肾衰竭的基础疾病，排除白血病、骨髓增生异常综合征等影响造血系统指标的基础疾病患者。

1.3 治疗方法

根据《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，对于特殊使用级抗菌药启动临床会诊程序，经过科主任及会诊专家同意，并患者在实施治疗前均予以平喘、吸氧、控制血压与血糖、维护心肌代谢以及营养支持等工作，密切监测其生命体征，防止不良反应的发生，给予口服或碾磨后鼻饲注入利奈唑胺片（厂家：Fresenius KabiNorgeAS；批准文号：国药准字H20060289；规格：600 mg）600 mg，口服，每12 小时1 次，根据患者发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音等症状与体征的改善情况调整用药疗程，所有患者的用药疗程超过5 天，最长使用天数为20 天，平均为（7.57±3.00）天。天数比例见表2。

表2 患者的治疗天数情况

1.4 疗效评价

以患者治疗前后的白细胞、中性粒细胞计数、C 反应蛋白、降钙素原水平以及临床症状改善情况为指标，比较药物的治疗效果。

1.5 安全性评估

以患者治疗前后的肝功能、肾功能、血小板数变化情况为指标，评估药物的安全性。标准为：①肝功能以谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高大于基础值的3 倍；②肾功能以肌酐升高大于基础值的2 倍；③血小板以低于正常值或基础值的75%为标准。

1.6 统计学方法

用SPSS25.0 成对样本t 检验对56 例患者的数据资料进行处理，对比治疗前后的炎症指标水平来评估疗效，对比治疗前后的肝功能、肾功能、血小板变化情况来评估安全性，P＜0.05 则有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症指标水平

比较患者治疗前后的炎症指标水平变化情况，见表3，计数单位用x±s 表示。治疗后的白细胞（WBC）、中性粒细胞计数（Neu）、CRP 均较治疗前下降，且P＜0.05，有统计学意义；而PCT 较治疗前升高，但P＞0.05，无统计学意义。

表3 患者治疗前后的炎症指标水平（±s）

表3 患者治疗前后的炎症指标水平（±s）

Neu/ （×109/L）时间 WBC/（×109/L）CRP/ （mg/L）PCT/ （ng/ml）治疗前 12.01±5.18 9.90±5.24 67.67±60.52 3.49±14.41治疗后 9.09±3.39 7.01±3.46 44.31±51.99 4.66±20.33 95%CI 1.71～4.12 1.73～4.06 8.21～38.51 -3.68～1.35 t 4.839 4.963 3.094 -0.960 0.000 0.000 0.003 0.347 P

2.2 安全性指标水平

肝功能、肾功能、血小板水平变化情况见表4，计数单位用x±s 表示。治疗后的谷草转氨酶、谷丙转氨酶均较治疗前降低，但P＞0.05，无统计学意义；治疗后的肌酐较治疗前升高，但P＞0.05，无统计学意义；治疗后的血小板较治疗前下降，且P＜0.05，有统计学意义。

表4 患者治疗前后的安全性指标水平（±s）

表4 患者治疗前后的安全性指标水平（±s）

血小板/ （×109/L）治疗前 32.02±32.57 26.65±31.58 100.98±70.81 232.89±146.56治疗后 26.56±22.17 20.84±14.97 113.06±88.28 180.38±112.16 95%CI -1.18～12.09 -0.43～12.06 -27.91～3.76 27.77～77.27 t 1.648 1.867 -1.530 4.253 P 0.105 0.067 0.132 0.000时间 谷草转氨 酶/（U/L）谷丙转氨酶/ （U/L）肌酐/ （μmol/L）

3 讨论

心力衰竭合并肺部感染为老年患者常见的危重症之一，通过内科治疗可以缓解症状并延长存活时间，但治疗方案的选择至关重要，临床上的常规治疗为治疗病因，抗感染作为首位。多数高龄老年人长期卧床并鼻饲营养，因多种基础疾病而反复入院治疗，咳嗽排痰能力下降，积痰位置较深，取痰培养标本多数不成功，且MRSA 检出率低，临床检出率为30%。应用青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类抗生素抗杆菌治疗5 天后仍存在发热、黄痰、肺部啰音等感染的症状及体征，此时要考虑合并医院获得性肺炎，并加用抗G+球菌治疗。为控制心力衰竭患者的静脉入液量，若选择注射用万古霉素、利奈唑胺注射液治疗，静脉入液量需要增加500～ 600 ml/d，加入过多的等渗盐水有恶化心功能的风险，出于对心肺功能2 个方面的保护而选择利奈唑胺片治疗。在本研究当中，接受治疗的患者均为直接加入利奈唑胺片，而非采用利奈唑胺注射液后的序贯治疗。

利奈唑胺在临床上属于特殊使用级抗菌药，在治疗前需要经过严格的专家会诊流程，由临床医师提出特殊使用级抗菌药使用申请，科主任同意组织会诊并联系会诊专家，专家根据患者的病情、症状、各项检验与检查结果、前期应用抗菌药的过程，与管床医师沟通讨论，并填写特殊使用级抗菌药申请单，方可从病区药房取药使用；若遇到值班、患者病情突发变化等紧急情况需要采取越权使用时，填写特殊使用级抗菌药越级使用表，仅能从病区领取24 小时使用剂量，并尽快在24 小时内完善会诊手续。患者在治疗过程中应多送检痰培养+药敏试验、降钙素原（PCT）等检验。

从统计数据来看，治疗前后患者的白细胞、中性粒细胞计数、C 反应蛋白均有下降好转的趋势，治疗效果显著，但PCT 指标升高，P＞0.05 无统计学意义；再次分析56 例病例，其中2 例患者的PCT＞10 ng/ml，表现为异常升高，其中1 例基础疾病为肺癌，1 例为并发完全性肠梗阻，PCT 不仅在感染时可升高，对于肿瘤、消化器官炎症性坏死情况下也可升高，并可刺激更多的炎症因子合成释放，病情严重时出现炎症瀑布反应[1]。本研究不能完全表明PCT 作为感染控制指标，故无统计学意义，需要更多的样本观察此指标在用于评估病因复杂患者治疗的预后意义。

在利奈唑胺片的安全性评估上，治疗前后的肝功能、肾功能变化无统计学意义。高龄老年患者的肝、肾功能受多种因素影响，心力衰竭时肝、肾等重要脏器淤血，可出现肝、肾功能异常，同时肌酐也与白蛋白的摄入、代谢水平有关，因此在心力衰竭合并肺部感染的情况下，肝、肾功能不能完全代表药物的安全性指标。而血小板水平出现明显的下降，且有统计学意义，56 例患者中符合血小板下降指标的例数为25 例，占44.6%，其中降幅最大的患者为用药7 天后从正常范围将降至16×109/L，给予及时停药。可见利奈唑胺片在治疗高龄患者中最大的副作用为血小板下降，治疗过程中应该严格监测血小板波动情况，及时调整用药疗程，必要时可给予重组人白介素-11 治疗。

利奈唑胺能够与50S 亚基结合，对RNA 与核糖体连接通道进行切断，从而有抑制细菌蛋白质合成，发挥显著的杀菌作用[2]，且与其他抗生素不易出现交叉耐药性，生物利用度极高[3]。并且利奈唑胺不良反应的发生与年龄和发生时间呈正相关，与性别无相关性[4]。但德国Michael Zoller 等发现利奈唑胺在危重患者体内的浓度降低，建议在药物治疗期间对重症患者进行全身药物浓度监测[5]。本研究针对56 例心力衰竭合并肺部感染高龄患者的治疗过程中，体会到基础剂量的利奈唑胺片仍可以达到良好的治疗效果。考虑高龄老年患者，尤其是心力衰竭合并重症感染时血流动力学下降，药物在体内存留的时间增加，且半衰期延长，但血小板下降的副作用明显，需要进一步研究副作用的产生与血药浓度的相关性。

综上所述，重症肺炎进展快，可导致多器官系统受累，需要积极早诊断、早干预治疗，在短期内控制病情。抗生素治疗方案的优化选择以及合理用药有利于改善病情[6]，既要提高治疗效果，也要兼顾药物的安全性。选择口服利奈唑胺片剂治疗可取得良好的治疗效果，且副作用可通过监测血常规、肝功能、肾功能等检验指标评估，以便于及时调整用药，使高龄重症患者得到救治。本研究希望能为老年人群抗生素治疗的选择提供参考意义。