CT无创血流储备分数的原理及其临床应用进展

王洁，方向明

冠心病(coronary artery disease，CAD)是目前全球致死率第一的疾病，其早期诊断及治疗对患者的预后有着重要意义。对CAD的评估可分为非侵入性和侵入性，结构性和功能性评估。非侵入性检查CCTA对CAD结构的评价已广泛应用于临床，但其主要作为排除有重要意义CAD的手段，而对有临床意义需要血运重建患者的检出有较高的假阳性，容易使患者接受不必要的侵入性检查[1]。且冠脉的结构性狭窄与其功能性缺血匹配度差[2]，所以临床对CAD的评估需要结构和功能的综合信息。对CAD的功能性非侵入性检查主要有SPECT心肌灌注成像，其主要判断患者心肌有无缺血，心肌血流状态有无异常改变，但心肌灌注的血流状态不能与心外膜主要血管相对应，这主要是由于心肌微循环状态的异常而出现不一致。PET可直接得出CFR心肌血流贮存，定量评价心肌血流，但对于评价冠脉病变，其与SPECT存在同样的局限。近年来，部分研究应用负荷心肌CT灌注成像(computed tomography perfusion，CTP)评价心肌是否缺血，得出较好结论[3-5]，但其均需结合CCTA一起辅助临床诊疗，增加了患者的射线暴露。

侵入性无创血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)作为诊断冠脉功能性狭窄以及评价是否需要进行血运重建的金标准，是冠脉血管在充血负荷下，狭窄远端与近端压力的比值。Pijls等[6]研究表明，FFR<0.75 的病变会引起心肌缺血，若FFR>0.80 则不太可能引起心肌缺血，虽然存在一定的灰色区域(0.75～0.80)，临床依然将FFR≤0.8作为指导临床决策的阳性标准。但FFR操作需要一定的技术水准且费用较高，较难在临床广泛应用。CT无创血流储备分数(Fractional flow reserve derived from computed tomography angiography，FFRCT)是一种基于高质量的CCTA图像数据，不需负荷药物，不需额外扫描且无额外辐射剂量的评价冠脉FFR的一种新方法[7]。本文旨在介绍FFRCT成像的技术原理、临床应用情况及其成本效益分析。

FFRCT的基本技术原理

1.Heart Flow FFRCT

Heart Flow FFRCT(美国，加利福尼亚)是一种商用分析软件，是基于高质量的CCTA图像数据，模拟冠脉生理学参数、利用血流动力学的一系列数学模型，得出冠脉树任一点的压力与主动脉压力比值的一种后处理技术，这个比值即为FFRCT值[8]。其生理学模型基于三个原则：①冠状动脉供给量满足静息时的心肌需求(静息时冠状动脉总血流量与心室质量有关，通过心肌质量可得出冠状动脉总血流量)；②静息时微循环的阻力与供血血管的大小成反比，但不是线性关系(可得到静息状态下的冠状动脉循环阻力)；③微循环对冠状动脉正常血流最大充血下的反应是可以预测的，冠脉腺苷充血负荷与冠脉阻力指数存在一定的关系[9](模拟得出最大充血状态下冠状动脉的微循环阻力)。对于冠状动脉的血流动力学模型，主要利用基于质量守恒和动量平衡的“Navier-Strokes方程”，且在解方程时假设血液的粘度、密度等物理性质恒定。简单来说，FFRCT的计算首先依赖CCTA数据得出冠脉树的结构模型，定量冠脉总的及分支的血流量，确定心肌微循环阻力和充血状态下的冠脉阻力，最终利用计算血流动力学(computational fluid dynamics，CFD)方法计算冠脉血流、压力等从而得出冠脉树任一点FFRCT值。HeartFlow的FFRCT分析是基于3D的全阶模型，其运算量大，目前都在美国核心实验室的超级计算机里运行，对血管内血流的还原度和精准度较高，但计算时间较长，需2～4个小时完成，且需离线处理和远程传输，对临床的广泛应用有一定限制。

2.现场工作cFFR软件

cFFR软件分析(德国，西门子公司，cFFRCFD)基于降维的一阶模式计算流体力学，计算量较小，耗时相对较短，可以在现场工作站进行[10]。它使用融合的计算方法，通过简化的一维模式计算冠脉非病变区域，三维模式用于计算狭窄病变区，从而减少计算量及计算时长；但其对小分支、分叉处及弥漫性病变的诊断能力有所下降。

基于人工智能算法的深度机器学习(machine learning，ML)模式的cFFRML算法采用离线训练的多层神经网络结构，学习冠状动脉解剖与相应血流动力学之间的复杂关系[11]。人工智能算法的训练使用了一个大型数据库，综合生成冠脉解剖及其相应的血流动力学条件。最后基于患者CCTA 解剖的几何特征，如血管直径、长度和狭窄程度等，利用之前学过的关系来得到cFFR值。另外，其他公司如东芝、飞利浦等也在开发自己的CT FFR相关软件以应用于临床。

FFRCT的临床应用

1.FFRCT的临床诊断价值

FFRCT最早应用于2011年的DISCOVER-FLOW(Diagnosis of ISChemiaCausing Stenoses Obtained Via Non-invasivE FRactional FLOW Reserve)试验[7]，其纳入了来自4个中心103例患者的159支血管，以侵入性FFR为参考标准，分别以CCTA狭窄≥50%和FFRCT≤0.8为阳性结果，对比了CCTA与FFRCT诊断冠脉血流动力学狭窄的价值。分别以患者和血管为基础，FFRCT的诊断准确率分别为87.4%和84.3%，ROC曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.92和0.90，而CCTA分别为61.2%、58.5%以及0.70、0.75，明显低于FFRCT。在DeFACTO(Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic Computed Tomographic AngiOgraphy)的前瞻性多中心试验中[12]，对来自17个中心的252例患者407支血管进行了FFRCT分析。与DISCOVER-FLOW的结果类似，FFRCT的诊断准确率、敏感度和特异度(73%、90%、54%)均高于CCTA(64%、84%、42%)，基于患者和血管的诊断缺血能力AUC也分别有所提高(0.68至0.81；0.75至0.81)。由于FFRCT的结果对CCTA的图像质量有较高的要求，第三个多中心试验NXT(HeartFlow analysis of coronary blood flow using CT angiography: NeXt sTeps)遵守既定的图像采集最佳实践、心率控制、硝酸甘油的使用等[13]，分析了254例患者484支血管的FFRCT，基于血管进行分析，其诊断准确率和特异度均为86%，高于CCTA的准确率和特异度(65%和60%)，诊断性能AUC由基于患者的0.81提高至0.90，基于血管的0.79提高至0.93，也较前两项研究有所提高。

随着现场工作软件的开发和临床前应用，西门子cFFR基于CFD和基于ML的软件也分别得到临床诊断价值的验证[10,12,13]，Coenen等[10]以侵入性FFR为标准，评价了cFFR的诊断价值，其诊断准确率、敏感度和特异度分别为74.6%、87.5%和65.1%，均高于CCTA(56.1%、81.3%和37.6%)。但左室肥大、糖尿病及较大的血管直径会影响结果，降低诊断准确性[14]。这可能是由于在左室肥大的情况下，心肌质量与冠状动脉血流的关系发生了改变，增大了FFRCT与侵袭性FFR之间的偏差。糖尿病可改变冠脉微血管阻力，也可影响冠状动脉充血。对于FFRCT与FFR的绝对差值随血管直径增大而增大的现象，一种解释可能是在流量较大的大血管中，湍流压降更占优势，从而增加了计算和测量FFR之间的差异。然而，大血管的FFRCT数值偏差并没有导致临床上有关血流动力学意义的错误分类。

对于中等程度(30%～70%，部分机构评价为25%～70%或40%～70%、40%～80%)的狭窄，CCTA或ICA的狭窄程度结果最易出现与FFR功能性缺血不匹配的情况，从而使患者漏诊或进行不必要的侵入性检查，因此FFRCT在这部分病例中的应用尤为重要。在上述3个多中心试验的子研究及多个cFFR的单中心试验中[10,15-19]，中等程度的狭窄被单独进行分层分析。在DISCOVER-FLOW的中等程度病变(40%～69%)研究中[17]，FFRCT的诊断准确率和特异度分别为86%和83%，明显高于CCTA的56%和26%。DeFACTO的中等程度病变(30%～70%)研究中[12]，FFRCT的诊断准确率及敏感度(71%，82%)亦高于CCTA(57%，37%)。在DeFACTO的另一个中等病变(30%～69%)研究中[18]，FFRCT基于患者和血管的诊断性能AUC分别为0.81和0.79，而CCTA仅有0.50和0.53。对于NXT的中等程度狭窄(30%～70%)研究[13]，采用FFRCT评价的准确率和特异度也均有提高(51%～80%，32%～79%)。在降维的现场cFFRCFD软件使用中，对中等程度(25%～69%)狭窄的诊断[10]，其同样具有较高的价值，准确率、敏感度及特异度均有所提高(47.9%～71.5%，82.5%～87.3%，21.0%～59.3%)。Hu等[19]基于机器学习的cFFRML评价中等程度的狭窄(40%～80%)，其诊断效能AUC可达0.864，具有一定的临床意义。

2.FFRCT对临床决策制定的辅助、预后预测和成本效益分析

虚拟支架的应用及对决策制定的辅助：与其他无创功能检查相比，FFRCT的潜在优势可能是它既能计划和模拟冠脉介入治疗，又能预测血运重建的获益。Kim等[20]揭示了FFRCT在“虚拟PCI置入术”中的作用，即通过修改原解剖的计算模型来消除一个或多个狭窄，从而模拟支架置入术后的解剖变化。然后重新计算压力、血流和FFRCT，以显示血运重建后所能预期的治疗效果。其研究包括44例在术前进行FFRCT检查的患者，分别在PCI前后测量FFR，FFRCT值分别于虚拟支架前后盲法测量。FFRCT预测支架置入后缺血(FFR≤0.8)的诊断准确率为96%。该新方法可改善介入前治疗计划，减少手术时间、对比剂使用和辐射暴露，以及冠脉介入的后续操作，如一系列的FFR或静脉超声测量等。

对临床诊疗决策制定的指导，Packard等[21]和Tesche等[22]进行了相关的单中心回顾性分析，Packard等分别以FFRCT≤0.8及CCTA狭窄≥70%为临床决策制定及后续血运重建的标准，得出其阳性预测值(positive predictive value，PPV)分别为74%和88%，FFRCT的阴性预测值(negative predictive value，NPV)(96%)则高于CCTA(84%)。FFRCT的指导能力AUC为0.92，CCTA为0.904，两者联合的AUC可达0.941。对于钙化积分较高的患者，随着钙化积分的增高，CCTA的预测能力不断下降，而FFRCT仍可保持较高的预测血运重建的能力。在这一方面，FFRCT体现了较好的优势。Tesche等[22]对74例患者行cFFRML分析，评价其对阻塞性CAD诊疗决策的指导能力，诊疗计划包括药物治疗或血运重建，血运重建又分为PCI和搭桥。CCTA-FFRCT(CCTA≥50%且FFRCT≤0.8)对预测患者是否需要血运重建及哪种方式重建有一定的指导意义，准确率均达到99%，有潜力融入临床的诊疗流程中。

FFRCT的临床结局及成本效益分析：为了FFRCT更好地应用于临床，理解它对资源利用、成本效益和工作流程的潜在影响是很重要的。Hlatky等[23]设计了一个成本效益模型，以确定FFRCT对总体成本的潜在影响。他们发现，通过FFRCT策略选择行ICA和PCI的患者，与最常见的ICA和PCI可视化指导策略相比，可降低30%的费用和减少12%的不良事件发生，这使得患者的费用从10702美元减少到7674美元。同样，最近日本的成本效益(NXT子研究)分析结果表明，通过FFRCT策略行PCI患者与传统定性ICA指导患者可导致相应的成本减少32%，主要不良心血管事件减少19%[24]。

Curzen等[25]为了评估FFRCT作为临床工具的能力，与RIPCORD类似，其进行了FFRCT的RIPCORD研究，评价FFRCT若常规应用与CCTA相比是否会改变临床决策。在此研究中，三位介入心脏病专家评估CCTA(有报告，评价病变的存在和严重程度)，结合每例患者的FFRCT数据，达成诊疗共识。结果显示，FFRCT改变了36%的患者的治疗策略，PCI率降低了30%，PCI靶血管治疗降低了18%。这些结果与在最初的RIPCORD研究中使用ICA和FFR的方法得到的结果非常相似。

FFRCT对稳定型心绞痛和疑似冠心病患者的影响在一项观察性前瞻性大型多中心研究PLATFORM(Prospective Longitudinal Trial of FFRCT: Outcome and Resource Impacts; NCT01943903)中进行评估[26]，比较常规指导与FFRCT指导决策的资源利用和临床结局。其主要终点是90天内的定量ICA阴性者(大于2.0mm的血管内狭窄<50%)行ICA的比率，次要终点是1年后主要不良心血管事件的发生率和90天的资源利用率。研究结果表明，在计划ICA组中，12%的FFRCT指导的患者无梗阻性CAD，较常规护理患者(73%)明显降低(降低了83%，P< 0.0001)；且61%的患者在接受FFRCT结果后，血管造影被取消。在计划行无创检测的患者中，常规组(6%)与FFRCT(13%)组在ICA无阻塞性CAD的发生率上差异无统计学意义(P= 0.95)。以FFRCT为基础取消ICA的患者在90天内无不良临床事件发生，常规组与FFRCT指导组在临床结局上无差异。该研究的另一个重要结论是，在1年的随访中，117例CCTA/FFRCT检查结果表明没必要行ICA的患者，没有发生任何主要不良事件。该研究还表明，在相似的预后和生活质量下，FFRCT指导的治疗在随访的一年花费减少了4018美元(减少了33%)。通过使用FFRCT，医生可有效地对患者进行分类，使其得到最合适的治疗，并减少使用不必要的ICA。这突出了FFRCT在指导稳定性CAD患者治疗决策方面的潜在临床应用价值。然而，仍有几个临床问题有待解决，在计划行ICA 的FFRCT组中，FFRCT假阳性率相对较高，阳性预测值为68.4%。另一个值得关注的问题是类似于侵袭性FFR，FFRCT的“灰色区域”(0.75～0.80)的证据仍然缺乏。

Lu等[27]对PROMISE(PROspective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain)的数据进行FFRCT分析，发现降低了44%的因CCTA而行ICA的假阳性者，使得行ICA后进行血运重建的患者率提高了24%，与CCTA相比，其可作为一个较好的预测血运重建和心脏不良事件的指标。目前，一项观察FFRCT在现实临床中的应用，以及对临床决策、结局和资源利用等方面综合影响的前瞻性多中心试验ADVANCE(Assessing Diagnostic Value of Non-invasive FFRCT in Coronary Care)正在进行中[28]。

3.FFRCT结果的影响因素

FFRCT在存在冠脉钙化的情况下依然具有较高的诊断性能。在一项包括214例患者(333支血管)的NXT试验子研究中[29]，Agatston评分四分位数的FFRCT诊断准确性、灵敏度或特异度没有明显差异，包括Agatston评分在416到3599之间的患者中最高的四分位数。在Agatston评分最高的血管中，FFRCT与CCTA相比，其对缺血的鉴别能力有明显改善(0.91 vs 0.71,P=0.004)。钙化对FFRCT影响没有统计学意义很可能是因为FFRCT的计算过程包括总的冠状动脉和心肌解剖信息。相比之下，CCTA狭窄评估依赖于对血管结构的识别，从而导致腔内可评价性降低，对结果的解释产生较大影响。

对于图像噪声、移动伪影及冠脉钙化，其对结果有一定负面影响，但没有达到统计学意义，而心电不匹配则能够显著影响FFRCT结果，降低效能[30]。而CCTA扫描前硝酸甘油和倍他乐克的使用可提高FFRCT的诊断效能。另外，对于现场cFFR软件，CCTA扫描前对血压的准确测量也能够提高cFFR的准确性，尤其是对于一些临界病变的评价[31]。

不足及局限性

由于FFRCT依赖于冠状动脉的准确分割，影响CCTA图像质量的因素同样对FFRCT有影响，如心电不匹配、移动伪影、钙化产生的射线硬化伪影、图像噪声等，这些问题可通过严格遵守CCTA图像采集指南而使影响最小化，特别是通过使用β-受体阻滞剂来降低心率和心率变异性，以及使用舌下硝酸甘油来扩张冠脉。因此，良好的图像质量仍是心脏CT成像的首要目标。

与FFR相比，FFRCT的诊断性能可能会受到患者对血管扩张剂的微循环反应性和生理条件差异的影响，这些差异可能会影响流体密度和粘度等假设的参数。黏度假设为血氧饱和度/血红蛋白浓度，在正常范围内对FFRCT的影响最小。然而，在严重贫血的情况下，降低粘度可能会影响其计算，但是这种影响的程度尚不清楚。

迄今为止，FFRCT的评估仅限于接受CCTA检查的已知或疑似CAD的稳定患者。既往有冠脉搭桥术、PCI有可疑支架内再狭窄的患者、急性冠脉综合征患者或心肌梗死后30天内者均排除在研究之外。因此，FFRCT对于更广泛人群的冠心病患者的普适性也有待进一步探索。

总之，虽然FFRCT在其使用范围上有一定限制，但其对临床的综合价值及应用前景还是有着很大优势。