多巴胺调节免疫系统功能的研究进展

蔡唤唤

(江苏护理职业学院基础医学部生理学教研室，淮安 223001)

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应，并导致自身组织或器官产生免疫应答而造成组织损伤和功能障碍的一类疾病。近年来，神经-内分泌-免疫系统在调节人体免疫功能中的作用越来越突出。多巴胺(dopamine,DA)作为一种神经递质，又同时存在于免疫细胞，给人们研究自身免疫性疾病提供了方向。本文就DA在自身免疫性疾病中的作用进行综述，为研究神经-内分泌-免疫系统提供思路。

1 DA的来源

1.1 脑脊髓 DA是哺乳动物中枢神经系统一种重要的神经递质，主要存在于中枢的黑质-纹状体、中脑-边缘前脑、结节-漏斗3条通路中。黑质-纹状体通路中的DA主要与运动调节相关，帕金森疾病是由于脑内黑质致密部中多巴胺能神经元死亡而引起的一种神经退行性病变[1]。基底神经节内的DA缺失就导致了帕金森疾病最典型的症状-肌肉震颤。中脑腹侧被盖-边缘前脑伏隔核通路中的DA主要与奖赏行为和成瘾有关，增强脑内DA对伏隔核D3受体的作用则有助于产生成瘾性。结节-漏斗通路则参与垂体内分泌的调节。

1.2 交感神经 DA是一种重要的外周神经递质，也是交感神经系统内在的初级和二级神经递质。如已在胸腺、脾脏和淋巴结检测到多巴胺能终端，交感神经系统在这些器官的T细胞介导的应答中扮演着重要的作用[2]。交感神经系统在T细胞应答中具有双重作用。首先，交感神经系统抑制脾脏、淋巴结中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的产生，因此，也抑制调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)的产生和功能[3]。其次，通过刺激β2肾上腺素受体，交感神经减轻二级淋巴器官的抗原提呈细胞的抗原提呈能力，并减轻Th1细胞和CD8+T细胞介导的细胞毒性。有学者[4]假设，交感神经系统减轻Th1细胞应答的同时抑制Tregs的产生和功能，可能有助于Th1/Th2、Treg/Th17的平衡，这可能与DA能系统相关。

1.3 来源于免疫细胞 DA受体几乎表达于所有的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、树突状细胞(dendritic cells,DCs)、巨噬细胞、小胶质细胞、中性粒细胞和自然杀伤(nature killer,NK)细胞，这些细胞可被大脑、血液、淋巴器官和其他外周组织的内源性DA刺激[5]。在特定的刺激下，这些细胞能释放神经递质到细胞外基质，因此能促进与其他不同细胞类型间的交流[6]。这些细胞间的相互作用表明这些神经递质不仅能介导免疫细胞间的免疫应答，还能参与神经与免疫系统间的双向调节。关于DA，更早的研究[7]表明用抗原体外刺激人外周血单个核细胞可诱导细胞内特别是T细胞和B细胞中DA和其他儿茶酚胺的产生。此外，免疫细胞能作为自分泌/旁分泌递质合成和利用DA[8]。DA的免疫作用可能依赖于DA的浓度，DA受体的亚型，以及涉及到的特定的细胞类型[8]。DCs释放DA并能通过DC-T细胞的相互作用，从而影响T细胞的分化。

2 DA对免疫功能的调节

DA属于儿茶酚胺家族，通过特定的DA受体表现出对免疫细胞活性、增殖、分化、趋药性、归巢和细胞凋亡的能力[9]。这5种DA受体被命名为多巴胺受体D(dopamine receptor D,DRD)1、DRD2、DRD3、DRD4和DRD5，是一种G-蛋白耦联受体，根据它调节环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的能力可划分为D1样受体(DRD1、DRD5)和D2样受体(DRD2、DRD3、DRD4)。D1样受体激活Gαs/olf G蛋白亚群，活化腺苷酸环化酶，上调cAMP。D2样受体激活Gα i/o G蛋白亚群，通过抑制腺苷酸环化酶下调内源性cAMP。因此，D1和D2样受体通常表现出对抗性的作用。但有时也会产生协同作用。

2.1 DA作为神经递质对免疫功能的调节作用DA作为中枢神经系统的一种神经递质，在系统水平调节各个组织器官的功能。实验[10]已证实白细胞中的DA参与蛋白质的合成、重吸收及运输，且不同的细胞表达不同的DAD1样和DAD2样受体。细胞的活化状态和DA的浓度可能会影响受体的表达。白细胞表达何种受体与cAMP介导的信号通路相关，表达的受体反过来又会影响细胞表型和细胞功能。在临床中，精神分裂症、帕金森疾病、Tourette综合征和多发性硬化症患者的白细胞中的免疫应答及DA浓度发生改变。

2.2 免疫细胞来源的DA对免疫功能的调节 DCs是决定Th细胞亚群分化平衡的最重要的细胞。DCs产生的细胞因子被认为是T细胞分化的关键。例如，DCs产生的白细胞介素(interleukin)-12诱导Th1分化，人单核细胞衍生的DCs储存DA，在特异性抗原与初始CD4+T细胞相互作用时释放DA。拮抗不同的DA受体亚型会对Th17极化产生不同的影响。D2样受体拮抗剂被认为是Th17的佐剂，引起实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune en cephalomyelitis,EAE)动物模型的显著恶化。然而D1样受体拮抗剂表现出对EAE的显著改善，尽管抑制IL-17产生的确切机制还不明确，但已有研究[11]表明DCs衍生的DA可诱导Th17分化。

表达于CD4+CD25+T淋巴细胞上的D1样受体的活化能抑制效应T细胞的活化。而T细胞上的D2样受体DRD4的激活可能直接诱导T细胞沉默。DA已被报道能够调节NK细胞、脾脏细胞、巨噬细胞、B细胞、小胶质细胞及DCs的功能[12]。DA介导的免疫调制机制可能导致免疫性疾病如多发性硬化症。DA能激活DRD2和DRD3从而分别介导IL-10和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的释放[13]。激活DRD3也提高了T细胞上γ 干扰素的表达[14]。DA通过cAMP-蛋白激酶A-环磷腺苷效应元件结合蛋白信号通路调节NK细胞的细胞毒性。通过与DR5结合，DA又能抑制NK细胞的功能[9]。与D1样受体相比，中枢性记忆T细胞和效应性记忆T细胞表达更多的D2样受体。相比之下，初始T细胞表达更高水平的D1样受体，这表明细胞类型和活化状态在确定DA受体功能方面具有重要的作用[15]。

3 DA在自身免疫性疾病中的作用

3.1 自身免疫性疾病的定义 自身免疫性疾病是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞介导，导致自身组织或细胞成分的损伤，从而造成组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。自身免疫性疾病的发病原因尚未完全明确，但自身免疫耐受的终止和破坏是其发生的根本机制。细胞外周抑制、交叉免疫反应、细胞功能失衡及隐蔽抗原释放等各种原因均可导致自身免疫耐受被打破，从而导致自身免疫性疾病的发生发展。

3.2 DA在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)中的作用 RA的发病机制仍不明确，但有RA遗传易感性的个体在环境因素的诱导下可促进其发生发展。RA患者除自身抗体如类风湿因子和细胞因子外，还有一些B细胞和T淋巴细胞亚群受到损伤。在人初始CD4+T细胞，DA通过D1样受体增加IL-6依赖的IL-17的产生。此外，RA患者滑液组织中可检测到DA和DCs，且与正常人相比，RA患者滑液中DA表达水平显著增加。在RA滑液/严重联合免疫缺陷小鼠嵌合体模型中，选择性D2样受体拮抗剂氟哌啶醇显著地诱导IL-6+和IL-17+T细胞的产生并加剧软骨破坏，选择性DRD1拮抗剂SCH-23390能显著抑制这些反应。总之，这些结果表明DCs释放的DA诱导IL-6-Th17轴，并加重RA的滑膜炎。另外，用Ⅱ型胶原免疫DBA/1小鼠制作胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型，用SCH-23390治疗模型小鼠，减轻了CIA的病情。此外，D1和D2样受体分别与类风湿因子的高低相关。用改善病情抗风湿药治疗后，B细胞的DRD2和DRD3的水平增加，同时急性期反应物和疾病活动性下降。B细胞消耗疗法和溴隐亭(D2受体激动剂)对RA的治疗有显著作用[16]。虽然B细胞的DA能信号通路的基础机制还是个谜，但它可能是影响免疫应答的一个直接或间接的重要调节器。

3.3 DA在炎症性肠疾病中的作用 炎症性肠病是一组慢性胃肠道炎症，克罗恩病(Crohn′s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是最常见的病理类型[17-18]。基因和蛋白水平研究[19]表明：UC和CD的发病机制主要与Th1/Th17相关。通常使用抗炎药物和免疫抑制剂来治疗，如氨水杨酸复合物、糖皮质激素和咪唑硫嘌呤。然而这些药物在控制疾病过程中具有变异性及不良反应。新的治疗方法倾向于用中和抗体对抗炎症因子，如TNF-α 和p40家族的IL-12和IL-23[20]。这一方法使固有免疫应答为适应性免疫应答和对抗持续性炎症提供了条件。

在肠道内可以检测到DA，但是仍不清楚其是来自肠道外还是肠道固有的。一些学者[21]认为DA是由肠道固有神经元分泌，因为胃部纤维对DA具有免疫反应性，用神经刺激天竺鼠的胃就会导致DA释放。免疫细胞表达DA受体，表达于DCs上的DRD5有利于IL-12和IL-23应答脂多糖，促进CD4+T细胞活化。鉴于DCs产生的IL-12和IL-23在肠道炎症中的重要作用，DA DRD5作用于DCs可能促进肠道Th17的分化并促进炎症性肠疾病的发生[22]。DRD3缺乏的CD4+T细胞能损害Th1细胞应答。考虑到肠道DA的减少(健康人群140 pg/mL；CD和UC患者45 pg/mL[23])和DA浓度低时刺激DRD3和DRD5，很容易推测低水平DA在炎症肠道可能造成CD4+T细胞的炎症表型和长期慢性炎症。相反，在正常人群肠道高浓度DA能刺激DRD2，促进CD4+T细胞产生抗炎因子IL-10并抑制肠道的动能和溃疡发展[24]。总体来说，DA能通过松弛肠道平滑肌预防溃疡和病变的进一步发展。这一保护作用最可能在结肠炎发病期间丧失，在肠道炎症时DA水平降低，而低水平的DA可以刺激固有免疫和适应性免疫以产生大量炎症细胞因子，促进结肠炎的发展[25]。对这一假设进一步探索可能会使DA成为控制肠道炎症和治疗炎症性肠病的新靶点。

4 结语

DA是一种单胺类神经递质，但它的功能并不局限于中枢神经系统，它还是免疫系统中对组织器官的辅助调节因子。DA能系统地改变高血压、神经退行性病变、精神疾病等。通过研究DA与自身免疫性疾病的关系，可能会为治疗RA或炎症性肠病等自身免疫性疾病提供新的治疗靶点。