兽药生产质量管理规范(2020 年修订)

（接上期）

第二百一十七条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。 任何检验结果超标都必须按照操作规程进行调查， 并有相应的记录。

第二百一十八条 企业按规定保存的、 用于兽药质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。 用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

留样应当至少符合以下要求：

（一）应当按照操作规程对留样进行管理。

（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。

（三）成品的留样：

1.每批兽药均应当有留样；如果一批兽药分成数次进行包装， 则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；

2. 留样的包装形式应当与兽药市售包装形式相同， 大包装规格或原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；

3. 每批兽药的留样量一般至少应当能够确保按照批准的质量标准完成两次全检 （无菌检查和热原检查等除外）；

4. 如果不影响留样的包装完整性， 保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检或接触观察， 如发现异常， 应当调查分析原因并采取相应的处理措施；

5.留样观察应当有记录；

6. 留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至兽药有效期后一年；

7.企业终止兽药生产或关闭的，应当告知当地畜牧兽医主管部门，并将留样转交授权单位保存， 以便在必要时可随时取得留样。

（四）物料的留样：

1. 制剂生产用每批原辅料和与兽药直接接触的包装材料均应当有留样。 与兽药直接接触的包装材料（如安瓿瓶），在成品已有留样后，可不必单独留样。

2. 物料的留样量应当至少满足鉴别检查的需要。

3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料 （不包括生产过程中使用的溶剂、 气体或制药用水） 的留样应当至少保存至产品失效后。 如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。

4. 物料的留样应当按照规定的条件贮存， 必要时还应当适当包装密封。

第二百一十九条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：

（一）商品化试剂和培养基应当从可靠的、有资质的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估。

（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。 特殊情况下，在接收或使用前， 还应当对试剂进行鉴别或其他检验。

（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、 配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。 不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。 标准液、 滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子， 并有标化记录。

（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。 应当有培养基使用记录。

（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。

（七） 检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。

（八）检定菌应当按照规定的条件贮存， 贮存的方式和时间不得对检定菌的生长特性有不利影响。

第二百二十条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：

（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；

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（二）标准品或对照品应当有适当的标识， 内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；

（三）企业如需自制工作标准品或对照品， 应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化， 并确定有效期， 还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。 标化的过程和结果应当有相应的记录。

第二节 物料和产品放行

第二百二十一条 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。

第二百二十二条 物料的放行应当至少符合以下要求：

（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、 物料入库接收初验情况 （是否为合格供应商、 物料包装完整性和密封性的检查情况等）和检验结果；

（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；

（三）物料应当由指定的质量管理人员签名批准放行。

第二百二十三条 产品的放行应当至少符合以下要求：

（一）在批准放行前，应当对每批兽药进行质量评价， 并确认以下各项内容：

1. 已完成所有必需的检查、检验，批生产和检验记录完整；

2. 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

3. 确认与该批相关的变更或偏差已按照相关规程处理完毕， 包括所有必要的取样、 检查、 检验和审核；

4. 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明， 或者已经过彻底调查和适当处理； 如偏差还涉及其他批次产品， 应当一并处理。

（二）兽药的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。

（三）每批兽药均应当由质量管理负责人签名批准放行。

（四）兽用生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。

第三节 持续稳定性考察

第二百二十四条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市兽药的质量， 以发现兽药与生产相关的稳定性问题 （如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定兽药能够在标示的贮存条件下， 符合质量标准的各项要求。

第二百二十五条 持续稳定性考察主要针对市售包装兽药， 但也需兼顾待包装产品。 此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

第二百二十六条 持续稳定性考察应当有考察方案， 结果应当有报告。 用于持续稳定性考察的设备（即稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

第二百二十七条 持续稳定性考察的时间应当涵盖兽药有效期，考察方案应当至少包括以下内容：

（一）每种规格、每种生产批量兽药的考察批次数；

（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法， 可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

（三）检验方法依据；

（四）合格标准；

（五）容器密封系统的描述；

（六）试验间隔时间（测试时间点）；

（七）贮存条件（应当采用与兽药标示贮存条件相对应的 《中华人民共和国兽药典》 规定的长期稳定性试验标准条件）；

（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

第二百二十八条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，用于趋势分析。 通常情况下，每种规格、 每种内包装形式至少每年应当考察一个批次， 除非当年没有生产。

第二百二十九条 某些情况下， 持续稳定性考察中应当额外增加批次数， 如重大变更或生产和包装有重大偏差的兽药应当列入稳定性考察。 此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

第二百三十条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。 对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市兽药造成影响， 必要时应当实施召回， 调查结果以及采取的措施应当报告当地畜牧兽医主管部门。

第二百三十一条 应当根据获得的全部数据资料， 包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。 应当定期审核总结报告。

第四节 变更控制

第二百三十二条 企业应当建立变更控制系统， 对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。

第二百三十三条 企业应当建立变更控制操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。 质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

第二百三十四条 企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行变更分类 （如主要、次要变更）并建档。

第二百三十五条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、 制定实施计划并明确实施职责， 由质量管理部门审核批准后实施， 变更实施应当有相应的完整记录。

第二百三十六条 改变原辅料、与兽药直接接触的包装材料、生产工艺、 主要生产设备以及其他影响兽药质量的主要因素时， 还应当根据风险评估对变更实施后最初至少三个批次的兽药质量进行评估。如果变更可能影响兽药的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的兽药进行稳定性考察。

第二百三十七条 变更实施时， 应当确保与变更相关的文件均已修订。

第二百三十八条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。

第五节 偏差处理

第二百三十九条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

第二百四十条 企业应当建立偏差处理的操作规程， 规定偏差的报告、记录、评估、调查、处理以及所采取的纠正、预防措施，并保存相应的记录。

第二百四十一条 企业应当评估偏差对产品质量的潜在影响。 质量管理部门可以根据偏差的性质、范围、 对产品质量潜在影响的程度进行偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及产品是否可以放行，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百四十二条 任何偏离生产工艺、 物料平衡限度、 质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录， 并立即报告主管人员及质量管理部门， 重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。 偏差调查应当包括相关批次产品的评估， 偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

第二百四十三条 质量管理部门应当保存偏差调查、 处理的文件和记录。

第六节 纠正措施和预防措施

第二百四十四条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统， 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、 工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。 调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。 纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

第二百四十五条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：

（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、 工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析， 确定已有和潜在的质量问题；

（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；

（三）确定需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；

（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；

（六）确保相关信息已传递到质量管理负责人和预防问题再次发生的直接负责人；

（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。

第二百四十六条 实施纠正和预防措施应当有文件记录， 并由质量管理部门保存。

第七节 供应商的评估和批准

第二百四十七条 质量管理部门应当对生产用关键物料的供应商进行质量评估， 必要时会同有关部门对主要物料供应商 （尤其是生产商）的质量体系进行现场质量考查，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。

第二百四十八条 应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。

如质量评估需采用现场质量考查方式的，还应当明确考查内容、周期、考查人员的组成及资质。 需采用样品小批量试生产的， 还应当明确生产批量、 生产工艺、 产品质量标准、稳定性考察方案。

第二百四十九条 质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量考查， 被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识， 具有足够的质量评估和现场质量考查的实践经验。

第二百五十条 现场质量考查应当核实供应商资质证明文件。 应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、 生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查， 以全面评估其质量保证系统。 现场质量考查应当有报告。

第二百五十一条 必要时，应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产， 并对试生产的兽药进行稳定性考察。

第二百五十二条 质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。 如进行现场质量考查和样品小批量试生产的， 还应当包括现场质量考查报告， 以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

第二百五十三条 改变物料供应商， 应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

第二百五十四条 质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单， 该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等，并及时更新。

第二百五十五条 质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议， 在协议中应当明确双方所承担的质量责任。

第二百五十六条 质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量考查， 回顾分析物料质量检验结果、 质量投诉和不合格处理记录。 如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时， 还应当尽快进行相关的现场质量考查。

第二百五十七条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商检验报告、供应商评估报告、 定期的质量回顾分析报告等。

第八节 产品质量回顾分析

第二百五十八条 企业应当建立产品质量回顾分析操作规程，每年对所有生产的兽药按品种进行产品质量回顾分析， 以确认工艺稳定可靠性，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

（二）关键中间控制点及成品的检验结果以及趋势图；

（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

（四）所有重大偏差及变更相关的调查、 所采取的纠正措施和预防措施的有效性；

（五）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

（六）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

（七）当年执行法规自查情况；

（八）验证评估概述；

（九）对该产品该年度质量评估和总结。

第二百五十九条 应当对回顾分析的结果进行评估， 提出是否需要采取纠正和预防措施，并及时、有效地完成整改。

第九节 投诉与不良反应报告

第二百六十条 应当建立兽药投诉与不良反应报告制度， 设立专门机构并配备专职人员负责管理。

第二百六十一条 应当主动收集兽药不良反应， 对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向企业所在地畜牧兽医主管部门报告。

第二百六十二条 应当建立投诉操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序， 并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施， 包括考虑是否有必要从市场召回兽药。

第二百六十三条 应当有专人负责进行质量投诉的调查和处理，所有投诉、 调查的信息应当向质量管理负责人通报。

第二百六十四条 投诉调查和处理应当有记录， 并注明所查相关批次产品的信息。

第二百六十五条 应当定期回顾分析投诉记录， 以便发现需要预防、 重复出现以及可能需要从市场召回兽药的问题，并采取相应措施。

第二百六十六条 企业出现生产失误、 兽药变质或其他重大质量问题，应当及时采取相应措施，必要时还应当向当地畜牧兽医主管部门报告。

第十一章 产品销售与召回

第一节 原则

第二百六十七条 企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。

第二百六十八条 因质量原因退货和召回的产品， 均应当按照规定监督销毁， 有证据证明退货产品质量未受影响的除外。

第二节 销售

第二百六十九条 企业应当建立产品销售管理制度， 并有销售记录。 根据销售记录，应当能够追查每批产品的销售情况， 必要时应当能够及时全部追回。

第二百七十条 每批产品均应当有销售记录。 销售记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。

第二百七十一条 产品上市销售前， 应将产品生产和入库信息上传到国家兽药产品追溯系统。 销售出库时， 需向国家兽药产品追溯系统上传产品出库信息。

第二百七十二条 兽药的零头可直接销售，若需合箱，包装只限两个批号为一个合箱， 合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。

第二百七十三条 销售记录应当至少保存至兽药有效期后一年。

第三节 召回

第二百七十四条 应当制定召回操作规程， 确保召回工作的有效性。

第二百七十五条 应当指定专人负责组织协调召回工作， 并配备足够数量的人员。 如产品召回负责人不是质量管理负责人， 则应当向质量管理负责人通报召回处理情况。

第二百七十六条 召回应当随时启动， 产品召回负责人应当根据销售记录迅速组织召回。

第二百七十七条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的， 应当立即向当地畜牧兽医主管部门报告。

第二百七十八条 已召回的产品应当有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。

第二百七十九条 召回的进展过程应当有记录，并有最终报告。 产品销售数量、 已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。

第二百八十条 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。

第十二章 自 检

第一节 原则

第二百八十一条 质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况， 评估企业是否符合本规范要求， 并提出必要的纠正和预防措施。

第二节 自检

第二百八十二条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、 产品销售与召回等项目定期进行检查。

第二百八十三条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检， 也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。

第二百八十四条 自检应当有记录。 自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、 评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。 有关部门和人员应立即进行整改， 自检和整改情况应当报告企业高层管理人员。

第十三章 附 则

第二百八十五条 本规范为兽药生产质量管理的基本要求。

对不同类别兽药或生产质量管理活动的特殊要求， 列入本规范附录，另行以公告发布。

第二百八十六条 本规范中下列用语的含义是：

（一）包装材料，是指兽药包装所用的材料， 包括与兽药直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括运输用的外包装材料。

（二）操作规程，是指经批准用来指导设备操作、 维护与清洁、验证、环境控制、生产操作、取样和检验等兽药生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。

（三）产品生命周期，是指产品从最初的研发、 上市直至退市的所有阶段。

（四）成品，是指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。

（五）重新加工，是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品的一部分或全部， 采用不同的生产工艺进行再加工， 以符合预定的质量标准。

（六）待验，是指原辅料、包装材料、中间产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。

（七）发放，是指生产过程中物料、中间产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。

（八）复验期，是指原辅料、包装材料贮存一定时间后， 为确保其仍适用于预定用途， 由企业确定的需重新检验的日期。

（九）返工，是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品、 成品的一部分或全部返回到之前的工序， 采用相同的生产工艺进行再加工， 以符合预定的质量标准。

（十）放行，是指对一批物料或产品进行质量评价， 作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。

（十一）高层管理人员，是指在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。

（十二）工艺规程，是指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求， 规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。

（十三）供应商，是指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。

（十四）回收，是指在某一特定的生产阶段， 将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部， 加入到另一批次中的操作。

（十五）计算机化系统，是指用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。

（十六）交叉污染，是指不同原料、 辅料及产品之间发生的相互污染。

（十七）校准，是指在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值， 与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。

（十八）阶段性生产方式，是指在共用生产区内， 在一段时间内集中生产某一产品， 再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。

（十九）洁净区，是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。

（二十）警戒限度，是指系统的关键参数超出正常范围， 但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

（二十一）纠偏限度，是指系统的关键参数超出可接受标准， 需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

（二十二）检验结果超标，是指检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。

（二十三）批，是指经一个或若干加工过程生产的、 具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。 为完成某些生产操作步骤， 可能有必要将一批产品分成若干亚批， 最终合并成为一个均一的批。 在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应， 批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批； 口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

（二十四）批号，是指用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。

（二十五）批记录，是指用于记述每批兽药生产、 质量检验和放行审核的所有文件和记录， 可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

（二十六）气锁间，是指设置于两个或数个房间之间 （如不同洁净度级别的房间之间） 的具有两扇或多扇门的隔离空间。 设置气锁间的目的是在人员或物料出入时， 对气流进行控制。 气锁间有人员气锁间和物料气锁间。

（二十七）确认，是指证明厂房、设施、 设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

（二十八）退货，是指将兽药退还给企业的活动。

（二十九）文件，包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

（三十）物料，是指原料、辅料和包装材料等。 例如：化学药品制剂的原料是指原料药； 生物制品的原料是指原材料； 中药制剂的原料是指中药材、 中药饮片和外购中药提取物； 原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。

（三十一）物料平衡，是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较， 并考虑可允许的偏差范围。

（三十二）污染，是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

（三十三）验证，是指证明任何操作规程（方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

（三十四）印刷包装材料，是指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。

（三十五）原辅料，是指除包装材料之外， 兽药生产中使用的任何物料。

（三十六）中间控制，也称过程控制， 是指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。 可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。

第二百八十七条 本规范自2020 年6 月1 日起施行。 具体实施要求另行公告。