调脂西药研究进展△

王亦宁（江西中医药大学 南昌 330004）

随着生活水平的提高，高血脂症成为现代人常见的亚健康疾病。至2019年，高血脂人口占总人口的7.1%。高血脂症呈现出家族化、年轻化的趋势。针对高血脂症治疗药物的研究开发十分重要。

高血脂症主要分为家族性高血脂症与普通高血脂症，普通高血脂症又分为低高密度脂蛋白血症、混合型高脂血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症四种类型。胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）常作为判断高血脂的指标同时也是初步判断药物是否具有调脂作用的指标。

所以从药理方面进行阐述，调脂药物所要达到的目的是将上述各个指标控制在健康正常人体的水平范围内。具体的作用途径有抑制内源性脂质合成和促进内源性的脂质转化、排泄、代谢两大方向。

近年来，临床常用调脂药物仍是他汀以及贝特类药物，同时还有少量烟酸和胆酸螯合剂辅助使用。在研究方向方面，以载脂蛋白及其表达基因成为研究重点。制剂也不仅仅拘泥于化学合成药物和天然药物及其有效成分，还有反义基因片段以及蛋白的类型。

本文将各类药物的有效物质及其作用途径作为文献的整理思路，对药物做出以下总结。

1 化学合成药物

1.1 抑制内源性脂质合成

1.1.1 羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）抑制剂：氟喹诺酮（SIPI-4887）钙（3R，5S，6E）-7-[6-氟-4，7-二苯基硫代喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸盐是一种4-取代喹啉基甲羟戊酸钙盐同时也是降低血浆胆固醇的新候选药物[1]。

近五年关于HMG-CoA抑制剂的研究主要围绕他汀类药物的设计改造，例如进行偕二氟基团取代[2]。还有直接设计吡咯类3，5-二羟基庚酸钠化合物作为抑制剂[9]和FG319代谢产物MFS为新的HMG-CoA抑制剂[3]。

1.1.2 DHCR24抑制剂：DHCR24（24-脱氢胆固醇还原酶）又名（Seladin-1）是胆固醇生物合成途径的最终酶，催化链甾醇合成胆固醇。DHCR24抑制剂抑制酶的作用，降低胆固醇的合成，从而达到调脂目的。目前仅有高天琦[4]通过分子对接确定厄贝沙坦、利培酮、托伐普坦、考尼伐坦可作为DHCR24的抑制剂以及杨晓雄[5]设计靶向DHCR24基因的重组腺病毒干扰载体Ad-siDHCR24作为抑制剂的报道。

1.2 促进内源性脂类排泄、转运、代谢

1.2.1 PCSK9靶向抑制剂：PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，可以升高LDL-C的水平。其抑制剂则可以显著降低LDL-C的水平。

目前PCSK9的靶向抑制剂主要有Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、Inclisiran四种：Alirocumab是一种抑制PCSK9的人单克隆抗体，是第一个FDA批准用于治疗家族性高胆固醇血症的药物。Evolocumab为一种实验性全人源化单克隆抗体，是第二个批准用于治疗不能有效降低LDL-C水平的家族性高胆固醇血症或ASCVD成年的药物。Bococizumab是一种靶向PCSK9的人源化单克隆抗体，由于存在免疫问题终止研发。Inclisiran是一种化学合成的小干扰RNA靶向PCSK9基因的mRNA，目前还在研究之中[6]。

虽然PCSK9靶向抑制剂有显著的降TC作用，但目前临床没有口服剂型只有注射剂，同时抑制剂均是生物制品价格昂贵，不能实现大规模推广。

1.2.2 靶向载脂蛋白抑制剂

1.2.2.1 ASBT抑制剂：ASBT（顶端钠依赖性胆酸转运体）是第十溶质转运蛋白家族（SLC10）中的一个转运体，对结合型及游离型胆汁酸均有极高的亲和力。

其作用机理是促进肝脏大量合成胆汁酸，使得作为胆汁酸合成原料的胆固醇在体内的水平降低，起到降低胆固醇的作用。

其抑制剂主要有胆酸二聚体类似物S0960、萘酚类衍生物S9821和S9821G、喹啉类衍生物R-21E和R-146224、苯并噻氮艹卓类衍生物2164U90和246W94、苯并硫艹卓类衍生物SC-435以及苯酰胺类S-1647[7]。

目前对于ASBT抑制剂的研究主要以1，8-萘啶-3-甲酰胺为母核的化合物，设计其衍生物[8]。

1.2.2.2 apoB抑制剂：载脂蛋白B抑制剂主要是反义寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），米泊美生是一种孤儿药，用来治疗家族性高胆固醇血症，并通过皮下注射给药。 Mipomersen可以显著降低循环血中LDL-C和脂蛋白a的浓度，并减少心梗和冠心病等主要不良心血管事件。

但是Mipomersen不能被传统的药物代谢酶如细胞色素P450代谢，存在肝毒性风险[9]。

1.2.2.3 MTP抑制剂：MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）是由相对分子质量为58×103的小亚基和97×103的大亚基以非共价键结合组成的存在于细胞线粒体和内质网中的脂质转运蛋白。

洛美他派（Lomitapide）作为临床使用的MTP抑制剂，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇症[10]。

其他MTP抑制剂有以Dirloptapide为母核设计的一系列苯并苯并噻唑衍生物[11]、CP-346086[12]、Bay 13-9952（implitapide）[13]等。

1.2.2.4 CETP抑制剂：饶甲环等[14]总结临床上使用的CETP抑制剂主要有 Torcetrapib、Dalcetrapib、Evacetrapib 和 Anacetrapib。

Anacetrapib（MK-0859）具有有效性、选择性、可逆性，但获益甚微，疗效机理不明确，安全性方面也不具有说服力。Torcetrapib是第一种率先进入临床试验的、旨在提高血浆HDL-C、降低nonHDL-C的CETP抑制剂，尽管血脂获益显著，但心血管事件风险和全因病死率不降反升，该试验提前终止。对于Dalcetrapib来说，目前发现虽然Dalcetrapib可提高HDL-C水平，但不能降低MACE事件的再发率，且其机理也不明确。Evacetrapib（LY2484595）是一种有效的、选择性的CETP抑制剂，能够提高HDL-C水平，同时无增强醛固酮或血压的作用。

新型CETP抑制剂CKD-519通过了临床一期实验，表现出了良好的抑制作用[15]。

1.2.2.5 apoC-Ⅲ抑制剂：载脂蛋白C-Ⅲ抑制剂volanesorsen是Apo C-III mRNA的反义核酸类抑制剂，也是Apo C-III的强效抑制剂，可解除Apo CIII对LPL与肝脂酶（HL）的活性抑制，从而加速TG的分解代谢。但是由volanesorsen临床试验中的血小板减少风险饱受争议[16]。

2 小结

临床常用他汀、贝特类、烟酸、胆酸螯合剂等老药物单独以及联合使用时常有腹胀腹泻等肠胃反应、皮疹甚至肌肉溶解等不良反应，故其研究方向是探索其联用最佳的含量比，以及对其进行结构改造作为新调脂靶点特异性较强的激动剂和抑制剂。

对于靶向蛋白等新调脂靶点的抑制剂研究仍在起步阶段有很大的发展空间，尤其是解决化药在体内不易代谢消除毒性的问题。