多血管床动脉粥样硬化斑块与脑血管事件相关性研究进展

李东野，赵锡海，沈君

动脉粥样硬化是一种主要累及体循环大、中动脉的全身系统性疾病[1]。由于累及部位广泛，严重威胁人类健康。研究表明，颅内外大动脉粥样硬化易损斑块与15%缺血性卒中事件相关，下肢动脉粥样硬化可以增加心脑血管事件的发病率及死亡率，冠状动脉粥样硬化合并颅内动脉粥样硬化的患者具有更高的脑血管事件发病率和复发率[2-3]。因此，发生在不同血管床的动脉粥样硬化均与卒中事件具有一定的相关性。本文对不同血管床动脉粥样硬化的病理特征和临床危险因素进行综述，有助于了解动脉粥样硬化斑块在不同血管床的分布规律、形成的危险因素以及多血管床病变对脑血管事件的预测价值。

1 动脉粥样硬化斑块在不同血管床的病理特点和分布特征

颅内动脉粥样硬化早期的病理改变表现为条状脂纹及纤维斑块形成，年轻患者多表现为此病理类型，老年患者则多发展为进展期，表现为动脉内膜的坏死及增厚[4-5]。老年人动脉内膜及外膜的纤维化增殖比脂质渗透表现得更普遍。动脉粥样硬化晚期表现为粥样斑块和继发性病变形成，易损斑块往往是动脉粥样硬化晚期病理阶段形成的。易损斑块主要表现为大脂质核、斑块内出血、新生血管形成、巨噬细胞和T细胞浸润及纤维帽破裂等。目前的研究显示，不同血管床的斑块病理特点及分布特征具有一定差异性。

颅内动脉更容易受到炎症反应的影响而形成斑块，其原因在于炎症抑制因子的表达减少及促炎蛋白酶的表达增加[6-7]。颅内动脉的各分支均可发生斑块，2008年，Mazighi等[8]在一项基于法国人群的尸检研究中发现，259例缺血性卒中患者中62．2%存在颅内动脉斑块，其中大脑中动脉28．9%，基底动脉32．7%，椎动脉20．6%，大脑后动脉9．4%。该研究结果提示，基底动脉可能是法国人群颅内动脉斑块最好发的部位。而一项基于我国缺血性卒中人群的研究显示，在入组的2420例患者中，1155例（47．4%）具有颅内动脉斑块，其中前循环占75．0%，而后循环则占25．0%[9]。另一项基于我国无脑血管症状人群的研究显示，在所有1877例样本中，大脑中动脉斑块发生率最高（20．6%）[10]。由此可以看出，我国人群颅内动脉斑块的好发部位为大脑前循环动脉，其中大脑中动脉斑块在无症状人群中发生率最高。

相对于颅内动脉，颈动脉由于管径较大，位置表浅，手术容易获得标本，因此关于颈动脉斑块的病理及临床事件研究相对较多，颈动脉斑块可能是研究全身动脉粥样硬化斑块特征的窗口。颅外颈动脉与颅内动脉的血管壁组织学存在一定的差异，导致颅外颈动脉斑块与颅内动脉斑块的病理类型也具有一定的差异性。颅内动脉属于肌性动脉，拥有更厚、更致密的内弹力层，缺乏外弹力层，而血管中膜及外膜较薄，所以正性重构能力较弱，导致颅内动脉斑块形成开始的时间较颅外动脉斑块晚，且斑块的成分也更单纯、稳定（较少的钙化、炎症及纤维帽）[11-13]。另外颅内动脉缺乏滋养血管，周围脑脊液直接供给营养并起到缓冲保护作用，以及较低的炎症反应，也是成为颅内动脉斑块形成较晚的可能原因[14]。

最早对动脉粥样硬化及其易损斑块的认识来自于对冠状动脉的研究，冠状动脉的易损斑块是导致急性心肌梗死及心脏猝死的主要原因。与颈动脉易损斑块类似，大脂质核、薄纤维帽、突向管腔的钙化结节、炎细胞浸润和斑块内出血是冠状动脉易损斑块的主要特征。存在易损斑块的血管发生正性重构会引起管腔进一步狭窄，导致临床事件的发生或加重[15]。

多数研究表明，周围动脉粥样硬化斑块的发生及斑块内成分与冠状动脉及颅内外动脉均具有一定的差异性。2012年，Yoshiki等[16]在一项多血管床斑块内成分对比的研究中发现，髂动脉及肾动脉斑块普遍由内膜增生性斑块构成，而颈动脉及冠状动脉则主要由薄纤维帽及致密纤维帽斑块组成。由此可见，周围动脉斑块的稳定性要高于冠状动脉及颅内外动脉，颈动脉及冠状动脉斑块的易损性更高。

2 多血管床动脉粥样硬化形成的临床危险因素

多种危险因素参与了动脉粥样硬化疾病的发生和演变过程。因此，评估和控制这些斑块的危险因素是动脉粥样硬化疾病防控的关键环节之一。值得注意的是，影响动脉粥样硬化进展的危险因素在不同血管床也有一定的差异。一项应用TCD的研究显示，年龄、高血压和2型糖尿病均是颅内动脉粥样硬化发生的独立危险因素[17]，而2型糖尿病患者发生颅内动脉斑块主要归因于高脂血症和持续的高血压[10，18]。在大部分具有颅内动脉斑块的患者中，代谢综合征（包括代谢功能紊乱、胰岛素抵抗和血管炎性改变）是其发生的重要危险因素[19]。吸烟在颅内斑块形成过程中也扮演了重要的角色[20]。此外，胰岛素抵抗可以介导血管细胞黏附分子-1增多，促进炎性细胞浸润也是颅内动脉斑块形成的因素之一[21]。

吸烟是周围动脉粥样硬化疾病（peripheral arteriosclerosis，PAS）重要的危险因素。有研究表明，相对于不吸烟者，吸烟者PAS风险增加1．7～5．6倍，且PAS患者戒烟后，远期生存率将会提高，而截肢率则明显降低[22-24]。糖尿病也是PAS的独立危险因素，患有糖尿病的患者间歇性跛行发生的概率是非糖尿病患者的3．5倍。糖尿病不仅能削弱或者消除性别（女性）对患动脉粥样硬化的保护因素，而且可以使PAS患者的截肢风险增加45%～75%[24-25]。血脂异常及高血压对于PAS的影响要远远小于糖尿病及吸烟。一项研究显示，高血压仅增加10%的PAS风险，并且仅限于高海拔人群[26]。

大量研究表明，颈动脉及冠状动脉斑块具有共同危险因素。糖尿病、高血压、吸烟、年龄及高脂血症等均与颈动脉和冠状动脉斑块的发生和进展具有一定相关性。肥胖、慢性炎症、高反应性C蛋白血症及胰岛素抵抗这些促进颈动脉和冠状动脉斑块形成的危险因素，也可能是颅内动脉斑块形成的潜在危险因素，但有待于进一步研究[27]。

此外，除了传统危险因素，一些研究和个案报道显示，某些疾病如阿尔茨海默病、镰状细胞病、全身性红斑狼疮红斑、细菌性脑膜炎、疱疹及放射治疗等都可能是颅内外动脉粥样硬化的危险因素[28]，但其相关机制还有待于进一步研究证实。

3 多血管床动脉粥样硬化病变预测脑血管事件

国内外多数研究表明，引起卒中事件的易损斑块在颅内动脉、颅外颈动脉、主动脉弓及下肢动脉均有分布，而单一血管床斑块特征及联合多血管床斑块特征对脑血管事件均有一定的预测价值。

颅内动脉、颅外颈动脉和主动脉弓易损斑块对于卒中事件均具有一定的预测价值。Mazighi等[8]的尸检研究发现，在缺血性卒中死者中，62．2%（161/259）的死者存在颅内动脉斑块；在血栓源性梗死的死者中，87．1%（54/62）的死者存在颅内动脉斑块。2004年，Spagnoli等[29]研究发现，在发生卒中事件的患着中，颈动脉斑块，尤其是具有血栓形成倾向的斑块（纤维帽破裂或缺损）的发生率要明显高于TIA组及无症状组（74%vs35．2%vs14．6%，P＜0．05）。2009年，Di Tullo等[30]开展主动脉弓斑块与缺血性卒中的相关性研究，结果发现，随着斑块体积的增大，斑块内成分的复杂程度则会增加，同时2年卒中事件复发或死亡的风险也显著增加（无斑块vs小斑块vs大斑块：10．1%vs16．5%vs26．7%）。国内学者证实，颈动脉管腔狭窄＜50%的症状性脑血管病患者中，超过20%的动脉血管存在易损斑块（斑块内出血、纤维帽破裂）[31]。另有研究显示，在无颈动脉狭窄但出现症状的脑血管病患者中，有6%～8%的颈动脉有易损斑块[32]。2016年，Zhou等[33]研究发现，在近期有脑血管症状的老年人群当中，21．2%的患者有主动脉易损斑块。此外还有研究表明，患有下肢动脉粥样硬化的患者相较于未患病人群，5年内发生缺血性卒中（OR1．7，95%CI1．2～2．5，P＜0．05）及致命性卒中（OR2．5，95%CI1．2～5．2，P＜0．05）风险均明显增高[34]。2010年，Elias-Smale等[35]在一项大样本研究中发现，颈动脉（OR5．0，95%CI2．2～11．0，P＜0．05）、主动脉弓（OR3．3，95%CI1．5～7．4，P＜0．05）、冠状动脉（OR3．1，95%CI1．3～7．3，P＜0．05）钙化与卒中事件显著相关。由此可以看出，不同部位单一血管床的动脉粥样硬化斑块对于卒中事件均具有一定的预测价值。

我国学者在多血管床动脉粥样硬化斑块联合预测卒中事件方面开展了系列研究。2003年，Wong等[36]对我国急性缺血性卒中人群的研究中发现，相比于无颅内外动脉斑块的患者，有颅内外动脉并存斑块的急性缺血性卒中患者有更高的死亡风险（P=0．008）和脑血管事件发病风险（P=0．003）。2016年，Xu等[37]在一项多血管床共存斑块与卒中事件风险研究中发现，同时存在颅内动脉、颅外颈动脉斑块的患者卒中复发风险升高（OR2．42，95%CI1．04～5．64，P=0．040）；校正混杂因素后，仍具有明显统计学意义（OR3．31，95%CI1．09～10．08，P=0．035）。2009年，Man等[38]研究发现，颅内动脉和颅外颈动脉并存斑块患者的卒中复发风险明显高于单一动脉斑块患者（41%vs22%，P=0．002）。Man等[39]的急性缺血性卒中患者（n=343）队列研究发现，颅内外动脉并存斑块的患者5年死亡率（P=0．0001）、卒中复发率（P=0．002）和预后不良率（P=0．0001）更高。此外，近期的一项研究显示，联合颅内动脉、颅外颈动脉以及主动脉弓三个血管床斑块负荷，可以有效地预测急性期缺血性卒中（ROC曲线下面积0．87，95%CI0．74～0．95，P＜0．05）[40]。

综上所述，由于体循环各血管床组织功能结构有所差异，导致发生在不同血管床的斑块病理特点也有所不同，其致病的重要临床危险因素也有一定区别。因此，了解不同血管床斑块的病理特点、危险因素及其与临床事件的相关性，对于动脉粥样硬化导致的缺血性脑血管事件的临床诊断、治疗、二级预防及预后的评估具有重要意义。

【点睛】多血管床易损斑块与脑血管事件密切相关，了解不同血管床动脉粥样硬化斑块的病理特征、临床危险因素及其差异性，为动脉粥样硬化的诊疗及卒中预防提供参考。