新型冠状病毒肺炎急性肺水肿病理生理机制及治疗建议

郭 浩 李温斌

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。截至2020年2月26日，全国累计确诊78 205例，在国家的联防联控机制下，大量患者经过积极救治，治愈出院30 129例，然而仍然有2 718例不治身亡，死亡率高达3.48%[1]。重症患者死亡率高达61.5%[2]。

作者为支援武汉一线临床医生，从临床治疗过程中上发现引起患者死亡的主要因素是低氧血症。首例COVID-19逝者遗体解剖报告指出[3]：虽然此前由COVID-19死者尸体穿刺取样获得的组织局部病理学改变提示，COVID-19病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒引起的病理特征非常类似。但从此例系统解剖大体观察，其肺部纤维化及实变没有SARS导致的病变严重，而渗出性反应较 SARS 明显。根据临床特征结合肺部病理改变分析：低氧血症血症的发生与病毒感染导致肺间质水肿有关。本文主要针对 COVID-19 诱发肺水肿病理生理机制进行研究探讨，同时基于病理生理改变对治疗提出个人意见。

1. COVID-19病原学特点

COVID-19属于β属冠状病毒, 有包膜, 颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140nm。研究表明COVID-19是不分节段的单股正链RNA病毒，核酸序列与蝙蝠冠状病毒的同源性达到90%以上。冠状病毒被覆包膜，包膜表面由S蛋白构成的棒状结构，作为病毒主要的抗原蛋白之一，是病毒分型主要基因，S蛋白与人ACE2相互作用从而感染人的呼吸道上皮细胞；N蛋白包裹病毒基因组，主要做诊断抗原。

根据目前流行病学调查发现：该病毒主要通过飞沫传播传，其传染性强，且已经确认该病毒具有人传人的特点。人群具有普遍易感，潜伏期一般为3～7d，最长14d；甚至无症状感染者也可能成为传染源。其中老年人以及有基础疾病者感染后病情较重，严重者可导致患者死亡。

2. 急性肺水肿发生机制

急性肺水肿是肺间质内过量液体积聚和/或溢入肺泡腔内造成的。无论哪一种肺水肿，总是先形成间质性肺水肿，加重后发展为肺泡水肿。肺水肿按照病因可分为心源性或非心源性原肺水肿。前者属于流体静压性肺水肿，是肺毛细血管流体静压增高和血浆胶体渗透压下降引起所引起的，故又称血液动力性肺水肿。主要见于急性左心衰竭。而非心源性肺水肿病因繁多，如病毒细菌感染、过敏、中毒、高原反应等。它是各种原因引起的肺毛细血管内皮和/或肺泡上皮通透性增高，以及淋巴管功能不全引起的。这两类肺水肿虽说发病机制不完全相同，但总体机制是全身血流动力状态和毛细血管通透性失衡。概括起来包括以下四种病生机制。

①肺毛细血管内皮和/或肺泡上皮通透性增高：主要是肺毛细血管内皮和/或肺泡上皮通透性增高，其机制可能是物理、化学或生物学因子直接或间接改变了肺毛细血管内皮和/或肺泡上皮的结构，造成肺毛细血管通透性增高后，造成本不能通过的大分子蛋白渗出到组织间隙，从而升高了肺毛细血管内外胶体渗透压，加速组织间隙液体聚积，当增加速度超过淋巴回流时，就出现间质性肺水肿，病情加重后发生肺泡上皮结构变化，蛋白质和液体渗入肺泡而出现肺泡水肿。肺毛细血管壁通透性增高与某些化学介质，如组胺、缓激肽，前列腺素、白细阴离子蛋白和蛋白水解酶等的作用有关。血小板、中性粒细胞和肥大细胞释放的溶酶，能提高其通透性。白细胞释出自由基也是造成内损伤的重要因素。白细胞、肥大细胞释放的组胺样物质，能使内皮细胞收缩蛋白发生收缩，导致相邻细胞间出现较大的裂隙。

②肺毛细血管流体静压增高： 正常生理情况下，肺毛细血管静水压约为10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而组织间隙静水压约为 -2 mmHg，推动微血管滤过压力差约为12 mmHg，使肺毛细血管持续性净滤过。对于体质量70 kg的健康人，肺毛细血管净滤过量约0.3 mL/min[4]，而肺组织间液的淋巴回流速率约20 mL/h，使血管外肺水的生成与淋巴回流呈动态平衡。当发生急性左心衰竭时，肺毛细血管静水压短时间内明显升高，导致微血管滤过压力差显著升高，单位时间内肺毛细血管净滤增加，引起间质性水肿。由于肺间质最多仅能容纳100 mL液体，因此，如果肺间质水肿持续加重，可使液体通过肺泡上皮细胞间隙进入肺泡，从而导致肺泡内水肿。

③血浆胶体渗透压下降：血浆胶体渗透压主要由血浆蛋白构成，其中白蛋白含量多，是构成血浆胶体渗透压的主要成分。血浆胶体渗透压对于调节血管内外水分的交换，维持血容量具有重要的作用。研究发下：即便是无左心衰竭的患者，在血浆蛋白减少的条件下，中度体液负荷(大量输液)就足以引起肺水肿；临床给休克病人输入大量晶体溶液则更容易引起肺水肿，考虑与血浆蛋白被稀释很有关系。

④淋巴管功能不全，可致肺液体交换失衡：肺毛细血管净滤增加时，肺淋巴管会出现代偿性扩张。如慢性间质性肺水肿患者的淋巴回流速率可达正常值的5～10倍，但这种代偿性改变多见于慢性疾病。慢性二尖瓣狭窄患者的肺毛细血管静水压可高达 40mmHg，也未见发生致命性肺水肿；但当肺淋巴管功能不全时，这种代偿就受限制，引起肺水肿发生。

3.COVID-19急性肺水肿机制

COVID-19是病毒性肺炎中的一种，其病理生理改变，符合病毒性肺炎的变化。具体机制主要是由于肺毛细血管内皮和/或肺泡上皮通透性增高所造成的，也就是所谓的通透性肺水肿。通透性增高后，微血管内的蛋白和液体渗入间质，当积聚超过淋巴回流时，就出现间质性肺水肿。继而肺泡上皮结构发生变化，蛋白质和液体渗入肺泡而出现肺泡水肿。

在正常生理状态下，肺部水盐转运平衡主要依靠Na+、 CL-的主动转运，CL-转运依赖并抑制 Na+定向转运。肺泡液体转运的驱动力主要来源于离子转运所形成的浓度差，而水通道蛋白在肺泡液体中转运作用很小[5]。病毒能激活体内信号转导系统，使正常肺部离子转运障碍，并降低水通道蛋白的表达，从而发展成为肺水肿，影响肺换气功能；此外，还可以破坏呼吸道对外界病原体的防御功能，导致继发性细菌、真菌感染，使低氧血症更为严重，甚至导致患者死亡。

分布于人体肺部、肾脏等器官的上皮钠通道(epithelial sodium channel，ENaC)对肺部液体的清除具有重要作用。病毒感染通过激活体内信号转导途径与免疫系统，以及病毒表面活性物质，抑制 ENaC 离子转运功能，导致肺部液体的平衡状态打破[6]。此外，病毒影响CL-、K+的转运，同样也破坏正常的肺部液体清除机制，造成肺水肿。

急性肺水肿在显微镜下分为三个期：间质期、肺泡壁期和肺泡期。根据分期不同，其对机体的损害程度不同，其中间质期最轻，肺泡期最重。肺水增加和肺泡表面活性物质的减少，可降低肺顺应性，增加呼吸做功。肺间质和肺泡壁液体潴留，可增加弥散距离，影响CO2、O2的弥散，早期以低氧血症更为明显，后期并发高碳酸血症。

总之，COVID-19肺水肿的病理生理机制如下：①肺毛细血管通透性增高：病毒直接破坏和大量炎性介质间接损伤肺通透膜细胞，肺毛细血管通透性增高，引起肺间质水肿，临床上表现为低氧血症；如果血气屏障继续受损，则并发急性呼吸窘迫综合征。②肺毛细血管内压增高：见于病毒诱发的心肌炎、炎性介质导致的心功能降低，最终造成心肌收缩力下降，引起左心衰竭，引起肺毛细血管内压力增高，致血管内液外渗产生肺水肿。如果再输液过量会加重肺水肿。③血浆胶体渗透压降低亦可导致肺水肿加重。

4. 急性肺水肿对机体危害

急性肺水肿影响肺顺应性、弥散功能、V/Q比值以及呼吸类型。肺顺应性下降，导致肺容积减小，出现了肺“僵直”，以致出现呼吸频率增快与呼吸困难症状；小气道的闭合容量常超过功能余气量，导致肺泡塌陷；因肺顺应性下降和气道阻力增加，吸气做功增加可达正常人的2～3倍，从而增加能量消耗与肌肉疲劳，当发生呼吸肌疲劳，不能代偿性增加通气以保证肺泡通气量时，即出现CO2潴留和呼吸性酸中毒。由于肺间质渗出增加，导致呼吸膜的增厚，影响肺弥散功能、V/Q比值，临床上常表现为低氧血症，随着病情进展可能会并发高碳酸血症。

此外，急性肺水肿对血流动力学也是有影响的。当肺间质静水压力升高时，可压迫附近微血管，增加肺循环阻力，使肺动脉压力升高。低氧和酸中毒可以直接收缩肺血管，使肺动脉压升高，进一步恶化血流动力学，加重右心负荷，严重者可引起右心功能不全。如不及时纠正，可因心力衰竭、心律失常而死亡。

结合以上，不难理解为什么在临床上，新冠肺炎患者常伴有呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等[7]。

5. 基于COVID-19急性肺水肿的病理生理机制，提出以下治疗意见：

COVID-19感染在临床上绝大部分表现为单纯性感染，但也可导致重症感染甚至危及生命。按照国家卫建委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》建议[8]进行治疗。同时，根据我们提出的“强心补肺、心肺同治”理念，提出下列具体治疗建议：

①控制容量状态、适当脱水利尿：

在无肾功不全情况下可小剂量缓慢静滴甘露醇。其原理：甘露醇注射液是高渗制剂，临床上常通过高渗性脱水产生直接的药理作用，消除脑水肿，能使脑水分含量减少，降低颅内压。近几年临床研究表明[9]，甘露醇除了脱水、降颅压、利尿等作用外，还能清除自由基、增加冠脉流量、增加肾小管流量、减轻肺水肿，改善氧和效果，提高氧分压，有利于患者全身脏器功能恢复，保护和加强机体免疫系统抵抗病毒的能力。小剂量甘露醇处于两方面考虑:首先基于以往研究，小剂量甘露醇与常规剂量甘露醇治疗效果一致，且副作用小；其次，小剂量甘露醇能减少液体摄入，避免加重心脏负担。我们曾对心脏术后合并肺部感染造成低氧血症的患者使用，能够明显减轻和消除肺水肿，改善低氧血症。资料正在总结中。

②尽早使用IABP使用：

IABP是通过股动脉将一根带气囊的导管置入到降主动脉内左锁骨下动脉开口远端，在心脏舒张期气囊充气，在心脏收缩期前气囊排气，起到辅助心脏的作用。它是心脏科一种常见常用的设备，使用费用低，安全有效！它能够增加心输出量20%～30%，同时降低心脏后负荷和肺静脉压，继而降低肺毛细血管压，缓解肺水肿，尤其是伴有心功能不全、心源性休克者患者疗效更好！。

对于COVID-19感染患者，在常规纠正低氧血症无效时不主张大量使用升压药，后者会增加心肌耗氧量，收缩周围血管，影响全身脏器血供，降低机体免疫力。应尽早应用IABP治疗，即使是血压正常或偏高的情况下也应使用。将患者收缩压维持在130～160 mmHg，同时应用扩血管药物，增加周围组织血供，即使在血氧含量偏低时依靠高血流灌注代偿性保证全身脏器氧供，增加机体免疫力。

③推荐使用VV-ECMO+IABP：

国家卫建委制定的诊疗方案中也明确提到使用ECMO给予重症患者生命支持治疗，但在治疗模式未做进一步推荐。查阅最新指南发现：众多学者建议首选VV-ECMO、当出现心功能不全或者血流动力学不稳定时再改为VA或VAV模式。而作者推荐首选VV-ECMO+IABP。VV-ECMO主要是给予肺脏支持，当患者氧合改善后呼吸机参数的确会有较大的下降，避免持续高PEEP、高吸氧浓度对肺脏的继发性损伤。然而COVID-19感染肺炎，不同于普通肺炎，其病情进展快，尤其是对于重症患者，病情进展非常快，可快速进展为ARDS，并引起多器官功能衰竭。而使用VV模式只能解决肺脏问题，对循环、心肺、肠道没有直接辅助作用。此外，近期发表于《Lancet》上针对 41 例确诊新冠病毒感染患者的分析发现也提示有 12% 的患者出现了急性心肌损伤[10]。对于危重患者常伴有明显的心肌损伤，心肌酶谱检查肌钙蛋白明显升高，不能排除新冠肺炎患者中部分患者同时并发心肌炎，这类患者容易合并心源性休克、严重者甚至出现心脏骤停。所以，对于应用VV-ECMO患者，当氧合下降、循环不稳定、脏器功能不全时，推荐改用VV-ECMO+IABP或VAV-ECMO。不主张单纯使用VA-ECMO，因经外周动脉植入的VA-ECMO者，因经ECMO氧合的血液难以到达冠状动脉和脑部，心脑的氧供主要还是从心脏射出的低氧含量血液供应，所以VA-ECMO有可能难以解决心脏和脑子的血供，从而明显降低VA-ECMO的治疗效果，另外，长时间应用ECMO可引起血小板破坏，影响凝血系统，激活炎性反应，造成严重的并发症，可造成患者死亡。所以，应慎用ECMO治疗COVID-19感染肺炎患者。

综上所述，结合最新尸检报告[3]，分析COVID-19造成死亡的关键是肺间质水肿造成的低氧血症！作者建议“强心补肺、心肺同治”的观点！注重改善微循环，强化改善心脏及血流循环状态，以及脱水利尿治疗，纠正低氧血症，提高机体免疫力。当然，该理念提出需要进一步从临床给予验证！