食管鳞癌根治性同步放化疗

贾瑞诺，李硕果，高社干

肿瘤的根治性治疗是指以达到临床治愈为目的的治疗方法，通常包括根治性手术、根治性放疗或放化疗，以及根治性化疗等综合治疗措施。在临床实践中，通过单一方法可达到临床治愈的肿瘤极其有限，通常需要采用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、以及中医药治疗等综合策略。食管癌的治愈率至今很低，改进局部和全身的控制是临床亟需解决的问题之一，化疗和放疗联合应用有助于达到这一目的。根治性同步放化疗是指对于不具备手术指征或拒绝手术的局部晚期患者，以临床治愈为目的，同时进行放疗和化疗的治疗方法。根治性同步放化疗对于局部晚期，特别是不可切除、广泛淋巴结转移或不适合手术的患者，具有与手术相当的耐受性。

1 同步放化疗的理论基础

单纯的放疗和化疗，患者体内都可能遗留有不敏感的残存癌细胞。同步放化疗充分利用放疗和化疗的特点，来达到临床效应相加、疗效互补，以提高患者的存活率和肿瘤控制率。其理论基础是：用放疗来杀灭那些对化疗不敏感的残存癌细胞，或用化疗来杀灭那些对放疗不敏感的残存癌细胞；利用化疗药增强放射线的生物效应，提高肿瘤细胞的放疗敏感性；利用放疗控制局部病灶，发挥化疗的全身作用。

1.1 化疗与放疗相互作用的机制

1.1.1 剂量反应曲线坡度的改变某些化疗药物，特别是顺铂、放线菌素D等，可增强哺乳动物体外细胞放射剂量反应曲线的坡度，增加正常组织和体内肿瘤放疗敏感性。

1.1.2 抑制潜在致死性损伤的修复1966年，Tdmach和Phillips描述了放射性致潜在损伤的修复。此后，这种现象在体外细胞株和动物实验中均得到证实。在一定程度上，部分肿瘤的放射治愈性是由潜在致死性损伤的修复决定的。在放化疗后，给予一些嘌呤类核苷同型物，如3′-去氧腺苷，可增加体内肿瘤效应并抑制潜在致死性放射损伤修复。有试验发现顺铂和放线菌素D同时能降低亚致死性放射损伤的修复。其他化疗药物，如阿霉素等，在体外实验中也表现出对潜在致死放射损伤修复的抑制，但对其在体内是否有效，以及如何影响正常组织的修复尚不清楚。

1.1.3 扰乱细胞动力学化学治疗药物可以是细胞周期依赖性的，放化疗能导致正常组织和肿瘤的同步化。据此推断，细胞周期性化疗药物与放疗的结合有望增强抗肿瘤效应。如果给予敏感期的细胞放疗可能会达到增益效应。此外，放疗后再分布的细胞周期增殖细胞的比例增加，减少了细胞周期的时间。有学者预测，放疗后即给予细胞周期化疗药可增加临床效应。理论上，利用化疗改变细胞动力学，再用放疗来增加肿瘤效应，可能是一种有效的疗法。但如何在治疗过程中检测人体肿瘤细胞和正常组织的代谢动力学，目前还没有安全可靠的方法。此外，为了达到治疗比，应避免化放疗扰乱正常组织细胞，或增加对正常细胞的毒性。

1.1.4 缩小肿瘤体积、再充氧、再分布、改善血供、增加放化疗敏感性试验表明，患者的化放疗敏感性取决于肿瘤的大小。用一种方法治疗后，肿瘤体积变小，缺氧细胞也随之变少。致使肿瘤局部血供改善，G0期细胞进入增殖期，最后增加放化疗的敏感性。化学治疗后肿瘤变小，同时也可以降低照射野的大小以及放疗根治量，降低正常组织细胞的毒性。

1.1.5 增加药物的供给和摄入放疗后因血供改善和肿瘤缩小，肿瘤部位可得到更大剂量的药物。由于肿瘤部位分布药物的增加和/或药物摄入引起的药代动力学改变，从而增加抗肿瘤效应。已经证明一些化疗药可以改变另一些药物的药代动力学。温度增加可使药物的摄入增加。但目前有关放疗改变化学治疗药物动力学的理论知识甚少。由此可见，化放疗之间的相互作用方式是多种的，借此提高抗肿瘤效应。

1.2 放疗与化疗结合的目的

化放疗结合已用于治疗多种癌症，其目的在于提高治疗比、不伤及正常细胞。当化放疗结合时，可用以下办法增加治疗效果。

1.2.1 空间协作首先由Peckham和Steel(1979年)提出[1]，指化放疗提高治疗效果是以作用于病变的不同部位为基础。放疗治疗局部肿瘤，化疗治疗其他部位转移病灶。

1.2.2 毒性独立需要鉴别治疗方案和给予的化学药物，以最低限度地降低放疗副作用。当以化疗为主且不增加放疗毒性时，两种方式结合可降低副作用。

1.2.3 两种方式相互作用来增加抗肿瘤效应化放疗联合时，对正常组织和肿瘤有以下几种反应：①相加效应：药物和放疗作用于不同的靶标，它们的效应互不干扰，联合效应等于放疗和化疗单独使用的和；②次相加效应：放化疗的效应互相影响，联合治疗的作用小于相加效应；③相减效应：放化疗互相干扰，两种治疗结合时效应小于单独使用任何一种方法，其中包括拮抗、抑制和保护效应。④抑制效应：为结合效应小于单独使用其中任何一种有效的方法时；⑤拮抗效应：为结合效应小于单独使用一种不太有效的方法时；⑥保护效应为一种治疗方法被另一种治疗方法削弱；⑦协同效应：放化疗的作用互相促进，联合的效果大于相加效果；⑧增敏效应：一种方法的效果被另一种方法所提高，而单独使用这种方法时不起作用。

同步放化疗是化放疗结合得到最有利的效果，即增加抗肿瘤效果的同时最大程度地降低对正常组织的损伤，但很难达到。为了增加治疗效果，不一定必须需要放化疗结合相互作用，有时候放化疗不相互作用也能得到最佳的治疗结果。

2 化疗与放疗联合应用方法

2.1 同时应用①同时连续应用：每天放疗直至达到总量。化疗可定期进行，如每3～4周给药1周期。最初就化放疗诱导治疗，在最少时间内给予两种治疗。这样还能最大程度减少交叉耐药癌细胞。因为化放疗两种治疗之间没有时间间隔，还能早期控制微小转移灶，但毒性也增加；②间歇应用：每3～4周化疗1次的同时，也每3～4周给予放疗。

2.2 序贯应用按时分别给予足疗程放疗和足疗程化疗。可先足疗程化疗再足疗程放疗，或先足疗程放疗再足疗程化疗。这样的优点是降低毒性，缺点是治疗强度下降，增加了肿瘤复发的可能。有关文献报道，放疗后一段时间，血管闭塞、血运减少、纤维细胞增生，然后再化疗，药物不能进入肿瘤组织而降低疗效，因此应先化疗后放疗最合适。而且，如先化疗，可能增加耐药细胞集结的可能性。

2.3 交替治疗新概念放疗加交替化疗的临床研究，得益于Goldic-Codman等提出的剂量强度概念、效应表面方法学评价治疗时肿瘤细胞和宿主之间相互关系的能力。这样最大限度地发挥序贯和同时两种治疗方案的优越性，又尽可能降低其缺点。像常规化疗一样，在两个化疗过程中间给予放疗，每3～4周化疗1次，两种治疗中间有短暂间歇，以便在诱导治疗开始的同时给予化放疗而又不降低治疗强度和药物剂量。这样也可降低毒性，降低对每种治疗耐受肿瘤细胞的聚集产生，早期控制微小转移灶。

3 根治性同步放化疗的临床应用

同步放化疗并非一种新颖概念，自70年代至今，已有许多应用化疗合用放疗处理食管癌的报道。早先的一个报道是Godric等(1977年)进行的非随机研究，叙述了博来霉素(bleomycin,BLM)合用放疗的结果。放疗剂量为50～70 Gy，1 a存活率为55%。后来，由美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)进行的一个随机化研究中，并未证实这种有益的结果。该协作组发现，应用50～60 Gy的放射量加BLM化疗组与单纯放疗组患者的平均生存时间无差异。

然而，术前放疗加BLM化疗是有意义的，尤其是根据Fujimaki(1975年)使用30 Gy放疗并用化疗的良好效果。其研究的76例患者中，48例施行了切除。5 a生存率17%(8/48)，但是3 a后带病的30%(8/23)仍存活。在Werner(1979年)的另一个研究中，术前使用放疗(20 Gy)加甲氨喋呤(methotrexate, MTX)治疗有选择性患者，于肿瘤切除后再给予36Gy放射治疗，其平均生存26个月。未施手术切除的36例患者，平均存活23个月。根据70年代以来的资料，化疗与放疗的联合疗法研究主要集中在3种不同方法的探讨：①术前化疗联合放疗；②根治性化、放疗，不施行手术；③加温疗法结合化、放疗。

食管癌的治愈率至今仍然很低[2]，改进局部和全身的控制是临床亟需解决的问题之一。化疗和放疗的联合应用有助于达到这一目的[3]。另外，化疗和放疗联合应用亦减少行根治性手术的概率或放疗剂量[4-9]，从而降低因治疗方法本身引起的死亡率。化疗加放疗不施行外科治疗可分为两种：一种方法是先行化疗(通常用1～2周期)，随后应用放疗(通常为50～60Gy)；另一种方法是同时应用化疗和放疗。多应用以顺铂为主的多药联合化疗，这种治疗的有效率为20%～60%。化疗合并放射治疗，患者完全可以耐受，没有发现有附加毒性。放疗后再施行化疗的研究报道较少。放疗加化疗不施行手术治疗的大多数研究设计是单一目的的Ⅱ期临床研究，包括病例数较少，多在50例以内，许多报道仅有10～20例。然而，也有几个前瞻性随机研究的报道。

早在1972年，单药化疗加放射曾用作少数食管癌患者的主要疗法进行研究，并取得了乐观的结果[7]。Alaric等(1977年)完成了一个系列的、小样本的随机研究。他将局限期食管癌病人分为单纯化疗组与化疗加放疗组[10-11]。化疗加放疗组试用方案包括应用BLM化疗加放疗，阿霉素(Doxorubicin,ADM)化疗加放疗和BLM+ADM联合化疗：单纯化疗组应用与联合治疗组相应的同一化疗方案作对照。每个试验研究的病例数为30～50例。3个研究的结果显示化疗加放疗组的有效率均超过单纯化疗组，生存期也略有延长。然而，毒性也较明显。化疗加放疗组的平均缓解期为5～9个月。与单纯放疗相比，BLM加放疗的随机研究结果不令人满意。

ECOG采用在5～6周内接受50～60 Gy放疗量，同时应用BLM，每日15 mg，总量为210 mg，共治疗7例，与同一剂量的单纯放疗相比较。两组间的吞咽症状改善及生存期均无差异，化、放治疗组平均生存期为6.2个月，而单纯放疗组为6.4个月。Lokich等报道在放疗前及放疗期间应用5-Fu(每日300 mg·m2)连续长期输注，治疗13例食管鳞癌病人，在5-Fu输注6周后，经食管内镜及钡餐食管造影评价疗效显示10例部分缓解，1例完全缓解。12例病人继续应用5-Fu和放疗，放疗结束时重新评定疗效，证实10例完全缓解，1例部分缓解。其中5例手术切除，8例因年龄和手术风险大不宜外科切除。13例患者平均生存期为16个月。有几个关于经过根治性化、放疗使患者得到“放射治愈”的报道是比较令人振奋的，所用的化疗方案各异，但主要药物无非是顺铂或MMC加5-Fu。5-Fu的应用一般为短程(15 d)或长期(30～40 d)连续输注。

一些学者认为，一些化疗药物能引起放射增敏现象( radiosensitization)[12]。早期研究多使用5-Fu，5-Fu是一种静脉注射下对鳞癌可能有效的药物。Byfield等(1977年)的实验资料提示，当持续输注5-Fu，使药物接触超过肿瘤细胞循环期时就提高了放射强度。Lokich的方案也证实了这点。另外，在头颈部鱗癌及肛管癌的研究中也已证实5-Fu连续输注的优越性。Lokich等还证实低剂量连续输注5-Fu不加放疗也具有细胞毒作用，对原发肿瘤病灶可引起明显损害。一个研究(1980年)报道MTX、BLM、5-Fu和VDS联合化疗，随后放疗，治疗26例食管癌患者。经1～2周期的化疗，55%的患者可见肿瘤缩小，放疗结束后，66%的患者达到完全缓解，但文中未描述疗效的判定依据。全组没有出现药物诱发的死亡，平均生存期为11个月。应用顺铂/BLM或顺铂/BLM/VDS联合化疗，Kelsen等治疗20例局限期食管癌患者，这些患者或为拒绝手术，或为手术切除风险过大。顺铂/BLM方案有效率为23%，顺铂/BLM/VDS方案为55%；大多数病人可耐受放射治疗，20例中有5例长期存活。abitol等(1983年)采用放射加5-Fu、顺铂和MTX综合治疗9例食管癌病人，平均生存期是29个月。Berenzweog等(1983年)应用顺铂+MTX+BLM+MGBG联合化疗18例食管癌患者，其中5例化疗后接受放疗，整组平均生存期为8个月。但这些研究是与历史资料对比，未同时进行随机对照研究。

Leachman等(1987年)参照以前术前化、放疗方案，采用联合放疗和两个非交叉耐药的化疗方案，不施行外科手术。2个周期的顺铂+5-Fu同时放疗30 Gy后，应用MMC+BLM化疗，再放疗20 Gy，治疗食管鳞癌20例，平均病变长度为7 cm，16例(80%)显现临床疗效，平均生存期为22个月。然而，BLM相关的肺毒性和口腔炎症等副作用严重，本方案不推荐作进一步的研究。Richmond等报道17例使用根治性放疗(40～60 Gy)的患者，每天给2～2.5 Gy的常规量，并用3个疗程5-Fu(100 mg·m2，应用4 d)和顺铂(100 mg·m-2，1次静滴)化、放疗和单纯放疗的非随机对比显示，化、放疗的平均生存期长达12个月与5个月，2 a生存率达37%。与术前化、放疗(30 Gy)和术前大剂量放疗(40～60 Gy)组的生存率无差异。这些资料提示，化、放疗优于单纯放疗，化疗与放疗合并治疗后不一定需要再手术。进一步支持此观点的资料是Coia等和 Keane等的两组大量病人的研究，结果也显示有许多这种乐观的初步展望。Coia等(1991年)应用MMC和96 h的5-Fu输注同时放疗60 Gy治疗57例食管鱗癌、腺癌和未分化癌患者，平均生存时间是18个月。 Keane等(1985年)报道应用5-Fu和MMC加放疗治疗35例病人，与历史资料对比，全组患者的局部控制率和生存期均有明显改进。实际2 a无复发率47%，局部肿瘤控制率54%，比以往历史资料对比多2倍。该研究还表明持续放疗(总量45～50 Gy)优于分割放疗(22.5～25 Gy，2周内20次)。John等(1975年)对不能手术的21例食管癌先用MMC及5-Fu连续输注加放疗，随后应用顺铂和5-Fu加放疗。15例(71%)患者在治疗开始后1～2周内显效，吞咽困难改善，全组平均生存期为16个月，6例治疗后存活3～40个月。Advani等(1985年)报道了应用MTX治疗活动状态良好的食管鳞癌患者的结果。MTX作一线单药化疗，不加四氢叶酸解救，治疗后经食管吞钡检查评价显示48%疗效良好。当MTX与顺铂联合化疗后，有效率达到76.2%。42例中的29例化疗后接受放疗(60 Gy)，23例吞咽能力和食管吞钡Ⅹ线检查显示病变获得进一步的改善。然而，平均缓解期小于12个月，大多数病人出现局部复发。有一个研究评价了应用顺铂和5-Fu化疗加同时放疗，对该方案局部控制率高提出了疑问。Taylor等(1986年)治疗17例患者，14例食管鳞癌和3例食管腺癌。尽管76%的病人达到完全或部分缓解，但15例中的8例出现局部复发，平均复发时间7个月，并不优于单纯放射治疗。

ECOG设计了一个前瞻性随机分组对照研究，该研究假定全身化疗加同时放疗优于单纯放疗，对MMC和5-Fu化疗加同时放疗(40 Gy)与单纯同等剂量的放疗方案进行比较。接受联合治疗组的患者生存期明显延长，并且有统计学意义。但该研究设计允许病人在化、放疗或单纯放疗结束后接受外科治疗，由于外科治疗的介入，使这些资料结果解释较为困难。最近， Herskovic(1992年)报道了美国RTOG的一个随机试验的研究结果，以比较64 Gy单纯放疗与56 Gy放疗加4周期顺铂和5-Fu联合化疗。分析121例(包括106例食管鱗癌，15例食管腺癌)结果显示，单纯放疗组与放疗加化疗组的平均生存期分别为8.9个月与12.5个月，1 a及2 a生存率分别为35%与50%、10%与38%，有显著的统计学差异。另外联合治疗组的局部和远处复发率也明显减少，这些资料提示联合治疗优于单纯放疗。这一随机研究证实食管癌化、放疗益处的结果是令人振奋的。国内周际昌等(1991年)对64例食管鳞癌的随机分组研究亦获得类似结果。该研究比较顺铂+5-Fu+PYM联合化疗加放疗和单纯放射治疗。先施行化疗2～3周期，然后放疗60～75 Gy，6～7周。单纯放疗组剂量和方法同综合治疗组。治疗后1 a生存率，综合治疗组和单纯放疗组分别为75%(24/31)和45.2%(14/31)，2 a生存率分别为56.3%(9/16)和34.6%(9/26)。王瑞林等应用顺铂和5-Fu联合化疗加放疗和单纯顺铂+5-Fu化疗相比较，对125例食管癌患者进行了随机对照研究，初步结果显示联合治疗组局部肿瘤控制率及1 a生存率明显优于单纯化疗组。因随访例数和时间不够，长期生存的结果尚需继续随访观察。已有研究证实联合化疗和放疗的生存期优于单独支持治疗。 Gisselbrecht等(1986年)完成了一个前瞻性、有控制的随机治疗研究[13]，与单独给予最好的支持治疗比较。总共50例病人，随机分为两组，每组25例。一组接受FAP(5-Fu、ADM、顺铂)化疗后给予65 Gy放疗量，一组单纯采取支持治疗。支持治疗包括采用内镜插管法，胃造瘘术或激光内窥镜技术，给予充分的营养。接受化、放疗的病人平均生存期有限，但与单纯接受支持治疗组相比，有明显改善(9.2个月VS 5个月，P<0.02)。香港中文大学开展的一项多中心前瞻性随机对照研究，初步探索了根治性同步放化疗对比根治性手术在局部进展期食管鳞癌的疗效与安全性，两组2 a总生存率(58.3% VS 54.5%)及疾病复发率(44.4% VS 40%)类似，但在5 a总生存及无疾病进展率方面，根治性同步放化疗优于手术，分别为：50% VS 29.4%；47.2% VS 25%，但均未达到统计学意义，存在原因可能为：①样本量过小(同步放化疗36例，手术44例)；②放疗方法单一落后(三维适形放疗， 3dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)；③放疗剂量最高至60 Gy，可能造成较多放疗相关不良反应；④化疗方案单一(5-Fu联合顺铂)且5-Fu 42 d连续应用，过程繁琐，可能影响患者依从性。

调强放射治疗(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT)等更先进的放射治疗方法正在为患者带来更优化的疗效及安全性。同时，放疗计划也得到了进一步优化：食管癌根治性同步放化疗的放疗剂量50.4 Gy也成为标准治疗，代替了既往的60～66 Gy。另外，新型化疗药物也已被证实表现出更好的耐受性和安全性，增加了患者治疗依从性。RTOG9504一项不同剂量放疗联合5-Fu、顺铂的随机研究显示，高剂量组(64.8 Gy)并没有明显提高低剂量组(50.4 Gy)的疗效，同时高剂量组死亡率增加；Ohtsu等使用放疗(60Gy)联合5-Fu、顺铂治疗局部晚期(IV)食管癌，临床完全缓解率为33%，中位OS 9个月；JVOG9516一项联合放化疗治疗晚期食管癌，其结果显示临床完全缓解率为15%，中位OS仅为10个月。荷兰的一项研究报道提示，术前新辅助CRT的CR率达49%，该研究结果对食管切除术提出了伦理学挑战。日本学者Koto K灯对2006年6月至2008年5月期间51例食管癌病人进行了研究，采用化疗同时50.4 Gy的放疗，第一日顺铂75 mg·m-2加第一至第四日5-Fu 1 000 mg·m-2，每28 d重复1次，治疗结束后再次追加2个周期的化疗。结果显示完全缓解率为70.6%。1 a生存期为88.2%，3 a生存期为63.8%；1 a的PFS 66.7%，3 a的PFS为56.6%。其中厌食发生率为45%，食管炎为35%，20%的患者发生中性粒细胞减少；其中15.6%因肿瘤残余和复发接受了手术治疗[14]。 综上所述，以PF方案为传统化疗药物的同步放化疗方案取得了巨大的进展，然而，中国尚无准确的生存期的研究报道，并且其副作用严重，限制了在我国临床中的应用，对此国内外学者都进行一些新药的尝试，如卡培他滨、多西紫杉醇、奈达铂等，并取得了可喜的成果[15-17]。

2009年韩国学者Lee SJ对18例食管鳞状细胞癌患者进行了初步研究[18]，利用卡培他滨+顺铂同步放疗(60 Gy)，随访14.9个月，总生存(overall survival, OS)为70.7%及2 a的无疾病进展期(progression-free survival，PFS)为54.4%，只有2例病人出现了3级以上的严重毒性。中国学者Sheng W对168例食管鳞癌患者进行研究发现，卡培他滨联合同步放疗组的5 a的OS为74.6%，远高于单纯放疗组的24.0%，且毒副作用两组之间无明显差别。由此可见，卡培他滨可以用于同步放化疗，且毒副作用小。

卡培他滨是一种口服氟嘧啶氨甲酸酯，在肿瘤组织中通过肿瘤内高浓度的胸苷磷酸化酶的作用而优先产生5-Fu，胸苷磷酸化酶是一种在各类肿瘤组织中的浓度明显高于正常组织的酶。人体药代动力学研究表明，口服给药后，卡培他滨经三步酶级联反应被代谢为5-Fu，这种转化的最后一步由TP介导。对食管癌患者进行的一项研究表明，与正常组织相比，卡培他滨在肿瘤组织中被优先激活转化为5-Fu。卡培他滨给药后，5-Fu在原发性食管癌肿瘤中的浓度明显高于邻近的健康组织。

综上所述，根治性同步放化疗对于局部晚期不可手术或因其他原因不接受手术的食管鳞癌患者，是目前国际多个指南推荐的标准治疗方案。化疗选择5-Fu为基础的方案，放疗剂量尚存在争议，一般在50～60 Gy。降低三级以上毒副作用、进一步提高疗效是其关键所在。