瘢痕疙瘩的临床治疗与预防最新研究进展

罗银利，金哲虎，皮龙泉，李初颖，金美彤

（延边大学附属医院 皮肤科，吉林 延吉，133000）

瘢痕疙瘩是机体在创伤修复过程中成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（ECM）过量沉积[1]所形成的一种病理性瘢痕，多表现为瘙痒和刺痛等症状，根据严重程度和发病部位不同还可导致其他身体不适或心理疾病，严重影响了患者的生活质量。瘢痕疙瘩通常可以缓慢持续增长数年，增长情况有个体差异，主要好发于人体内张力较高的部位，如前胸壁、肩背及下颌部等[2,3]，也可能是炎症性疾病的后遗症，一般不会自行消退[4]。因其有类肿瘤性和术后复发率高的特征，已经成为临床医生和科研工作者的研究热点。当前治疗瘢痕疙瘩的方法有很多，主要有手术治疗、药物治疗、物理治疗、心理治疗以及其他新型疗法。现结合国内外最新文献，对瘢痕疙瘩的临床治疗和预防最新研究进展予以简要综述。

1 治 疗

1.1 手术治疗

手术切除可以缓解瘢痕挛缩和局部张力，建议使用能最大限度减少炎症反应的操作方法，术中应将切口置于低张力区域，以减少纤维增生性反应。因单纯切除术后复发率高[5]，故一般常采用联合疗法，例如手术切除联合放射治疗、手术切除联合糖皮质激素注射治疗等。近几年来则多采用三联疗法，例如手术切除后放疗联合激素注射治疗、手术切除后放疗联合肉毒素A注射治疗等,其治疗效果更佳，患者的满意度也更高，是目前常用的瘢痕疙瘩治疗方法，手术切除预防术后复发的综合治疗已成为瘢痕疙瘩的一线疗法。

1.2 药物治疗

1.2.1 皮质类固醇激素有研究[6]表明糖皮质激素对生长期瘢痕疙瘩疗效更佳，因其操作简便，广泛应用于临床，目前仍是治疗瘢痕疙瘩的一线方案。其通过对TGF-β1 的灭活，使成纤维细胞的增殖受到抑制，胶原酶活化和胶原降解而发挥作用[7]，局部注射于瘢痕疙瘩内可改善瘢痕硬度，缩小瘢痕体积和厚度，减轻局部炎症、缓解疼痛及瘙痒症状等[2]。曲安奈德是最常用于瘢痕疙瘩治疗的糖皮质激素，Khalid 等[8]对120 名瘢痕疙瘩患者采用了局部曲安奈德注射治疗和局部曲安奈德与5-氟尿嘧啶联合注射治疗的随机对照试验，研究表明联合治疗效果更好，复发率更低。

1.2.2 抗肿瘤药物治疗瘢痕疙瘩具有良性肿瘤的特征，因此抗肿瘤药物同样对瘢痕疙瘩的治疗也有一定效果。如5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素等。5-氟尿嘧啶[9]可以通过抑制成纤维细胞的生长和TGF-β1 信号的传导，降低I 型胶原的表达来改善瘢痕疙瘩。单用5-氟尿嘧啶或联合曲安奈德的临床试验研究表明瘢痕疙瘩及其症状明显得到了减轻，尤其对5 年内新出现的瘢痕疙瘩效果最佳[10]。丝裂霉素C[11]也是治疗瘢痕疙瘩的一种很有前途的药物，特别是用于术后的辅助治疗，它通过形成DNA 双螺旋链的交联来抑制DNA 的合成，从而使瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖受到抑制。博来霉素[12]通过诱导DNA 断裂，促使细胞凋亡，减少TGF-β1 的刺激，抑制胶原的合成，并使成纤维细胞的活性降低，从而缩小瘢痕厚度，改善其柔韧性，缓解瘙痒、疼痛等症状，目前已作为治疗瘢痕疙瘩的方法应用于临床。

1.2.3 A 型肉毒素治疗Kasyanju 等[13]的实验研究表明，A 型肉毒素可抑制TGF-β1 的生成，延缓成纤维细胞的增殖速度，能有效抑制瘢痕疙瘩术后的增生，降低手术切口局部张力，降低术后瘢痕疙瘩的复发率。

1.2.4 透明质酸胎儿皮肤中透明质酸含量越高，其渗透性越强，越有利于损伤后成纤维细胞的大量涌入，透明质酸提供的多孔结构可使细胞之间的距离更大，降低它们对来自邻近细胞的抑制信号的敏感性。透明质酸对瘢痕疙瘩的治疗是通过抑制成纤维细胞的过度增殖以及ECM 的过度沉积来发挥作用的[14]。

1.2.5 免疫调节剂干扰素、他克莫司、咪喹莫特、曲尼司特等免疫调节剂有明显的抑制胶原蛋白合成的作用，临床上已应用于治疗瘢痕疙瘩。干扰素是参与多种过程的细胞因子，在各种类型的细胞中都具有抗增殖、抗纤维化和抗病毒作用。已有研究表明，对于预防瘢痕疙瘩的术后复发皮下注射干扰素比曲安奈德更有效。然而，注射时产生的疼痛可能需要局部麻醉[15]，在活体内，干扰素已被证明能有效改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的外观，并减少切除后瘢痕疙瘩的复发率[16]。他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂和免疫调节剂，已知与炎症和免疫调节相关，它可阻止胶原蛋白在人真皮成纤维细胞中的表达，也可减轻器官移植后纤维化的发生，也可用于治疗特应性皮炎、白癜风等免疫相关性疾病。他克莫司具有多种治疗瘢痕疙瘩的潜在靶点，体外实验研究表明[17]，其通过下调TGF-β1 受体，使瘢痕疙瘩成纤维细胞的TGF-β/Smad 信号通路受到阻断，从而降低瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、迁移和胶原蛋白的产生。咪喹莫特是一种局部应用的免疫调节剂，是Toll 样受体7(TLR7)的激动剂。通过TLR7 的激活，咪喹莫特的局部应用可产生肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6 和IL-12 等炎症细胞因子，通过这些炎症细胞因子的产生诱导瘢痕疙瘩组织中促凋亡因子的表达[18]。曲尼司特作为一种抗过敏药物，已有研究证明其对治疗瘢痕疙瘩也有一定疗效[19]，曲尼司特对单个小瘢痕疙瘩的疗效较弱，对大面积瘢痕疙瘩效果较好，可能是因为这些患者中存在促进瘢痕疙瘩形成的全身性因素，因此可以通过系统口服曲尼司特来缓解症状。Chuang 等[20]的研究表明，曲尼司特是通过抑制细胞增殖和ECM 的产生，进而抑制I 型和III 型胶原、纤维化细胞因子、TGF-β1 而发挥其治疗作用的。

1.2.6 维拉帕米作为一种钙离子通道拮抗剂，常用于治疗高血压和心律失常。Ahuja 等[21]的研究表明维拉帕米能使疤痕疙瘩软化、变平，与曲安奈德相比，维拉帕米的副作用较少，复发率较高，两者的联合治疗可取得长期且稳定的效果。维拉帕米能够通过解聚肌动蛋白细丝，将成纤维细胞的形态从两极改变为球形，增加ECM 中前胶原酶的合成，从而使胶原的降解增加[22]。

1.2.7 中医中药局部膏药治疗瘢痕疙瘩已有四十余年历史，是我国著名中医大师赵炳南前辈传下来的。药膏主要是由黑醋、五倍子、蜈蚣及蜂蜜配制而成，可使瘢痕疙瘩患者的自觉症状显著减轻，皮损变平和缩小。从天然植物中提取的有效抗瘢痕成分积雪草酸，已有研究表明其具有抗肝纤维化的作用。戴岳等[23]的体外实验研究表明积雪草酸能有效抑制瘢痕疙瘩Ⅰ型胶原蛋白的合成。

1.3 物理治疗

1.3.1 放射疗法单纯放射治疗瘢痕疙瘩因其复发率高、有效率低，很少作为单一方法应用。Bian 和Ogawa 的[24,25]研究表明术后放射治疗可显著降低单纯手术切除后的复发率。例如，在瘢痕疙瘩切除后1周内完成生物有效剂量(BED)至少为30Gy 的放射量治疗，患者的复发率可降低到10%或更低(而单纯术后复发率为50-80%)。Caccialanza 等[26]认为其机制可能是放射治疗能有效抑制胶原蛋白的合成和成纤维细胞的增殖。

1.3.2 激光治疗目前临床上普遍认为激光治疗瘢痕疙瘩的疗效肯定、不良反应轻，是目前改善瘢痕疙瘩外观的优先选择。主要包括二氧化碳激光（波长10 600 nm）、脉冲染料激光(PDL，波长585 nm[27]或595 nm[28])和掺钕钇铝石榴激光（YAG，波长532 nm[28]或1064 nm[29])，其中以脉冲染料激光效果最佳，通过抑制成纤维细胞的增值、III 型胶原沉积以及组胺的释放，促进瘢痕疙瘩组织的降解[30]。

1.3.3 病灶内冷冻病灶内冷冻疗法是一种针对瘢痕疙瘩的新颖治疗技术，使用空心针将冷冻剂直接涂在疤痕疙瘩深层的真皮中对其进行内部冷冻，可以缩小瘢痕疙瘩的体积，缓解患者的疼痛和瘙痒症状[31]。

1.4 心理治疗

在巨大疤痕疙瘩患者和儿童瘢痕疙瘩患者中可能会出现心理健康问题[32]。开导患者接受自己的外表，减轻瘢痕疙瘩给患者带来的心理创伤是很有必要的。及时的心理疏导以及生活健康指导将有助于提高瘢痕疙瘩患者的生活质量。

1.5 新型疗法

1.5.1 超声联合4-HPR 微泡N-（4-羟基苯基）维生素甲酰胺（4-HPR）是一种维甲酸的类似物，对多种侵袭性生长的细胞具有细胞毒活性，有抑制细胞增殖和恶性肿瘤生长的作用。4-HPR 的疏水性使其生物利用度较低，严重阻碍了其临床应用。脂质体可以包裹难溶性的分子，使其在生理介质中溶解，以最大限度提高其生物活性[33]。脂质微泡是一种与超声微泡相结合的脂质体，广泛应用于成像和给药。可以通过将药物装载到脂质体中来提高4-HPR 的水溶性，还可以触发药物的释放，在超声波的帮助下促进细胞对4-HPR 的摄取，提高药物的生物利用度[34]。Wang 等[35]的实验研究表明，4HPR 脂质微泡（4HPR-LM）可显著诱导瘢痕疙瘩成纤维细胞的凋亡，使瘢痕疙瘩的生长得到有效抑制。提示超声引导下的脂质微泡有可能成为局部输送4HPR用于抗瘢痕疙瘩治疗的良好载体。

1.5.2 脂质体负载紫杉醇-胆固醇复合物紫杉醇(PTX)是一种天然的二萜生物碱类抗癌药物，已有报道其具有抗纤维化的作用，但其较强的疏水性给其临床应用带来了挑战。Wang 等[36]的细胞实验和动物实验研究表明，运用薄膜-超声法制备的PTX 胆固醇脂质体载（PTXL），可以有效提高PTX 的水溶性，使瘢痕疙瘩成纤维细胞的迁移、增殖和侵袭受到抑制，瘢痕疙瘩组织内的细胞凋亡，进而使瘢痕疙瘩的生长受到抑制。

2 预 防

2.1 硅 酮

国际疤痕管理咨询小组达成的共识认为硅酮是预防疤痕疙瘩形成的首选措施[37]。硅酮通过增加压力，减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的生成；增加水合作用，使新鲜瘢痕软化、变平，降低伤口皮肤表面张力，能有效预防疤痕疙瘩的产生[38]。

2.2 压力疗法

包括纽扣按压、压力耳环、弹性胶带等方式，常用于预防耳部或非功能部位瘢痕疙瘩的形成，研究表明[39]压力疗法可能是通过对疤痕内和附近的血管施加压力减少了疤痕处血液、氧气和营养物质的供应来发挥作用的。进入瘢痕的血流量减少，进而也减少了免疫细胞和细胞因子等炎症因子的流入和局部循环；同时，缺氧又可导致成纤维细胞和胶原的分解，减少瘢痕的水合作用，进而稳定肥大细胞，减少新生血管的生成。由于胶原间的内聚力降低和胶原酶活性的增加，导致成纤维细胞变性和瓦解，缩短了瘢痕形成的时间，提高了透明质酸的水平，有助于预防疤痕疙瘩的形成[40]。

2.3 减张疗法

降低伤口张力也是有效预防瘢痕疙瘩形成的方法[41]，通过减张缝合和减张装置可以改善疤痕外观、厚度、柔韧性，能有效预防张力因素诱导伤口愈合时瘢痕疙瘩的形成。

3 展 望

随着基础研究和临床实践的发展，瘢痕疙瘩的病因和发病机制逐渐被人们所认知，相继也出现了许多新的治疗方法，其中超声波联合药物治疗瘢痕疙瘩就是一种很好的新型疗法,它克服了单一用药的局限性,并结合了经过美国FDA许可的超声波联合治疗，使局部病灶部位的细胞能更均匀、更迅速的吸收药物,同时还可使纤维蛋白酶的活性降低,有效地抑制了瘢痕疙瘩的增生。此技术应用前景良好,为瘢痕疙瘩患者的治疗带来了福音。相信在我们的共同努力下，未来将会有更有效、更规范的方法来治疗和预防瘢痕疙瘩。