PLR与恶性肿瘤同步放化疗预后的研究进展

王 棹 冯 越 邢丽楠 综述 张云艳 审校

癌症可由感染、慢性刺激和炎症引起，其作用机制可能是通过引起基因突变和不稳定，抑制肿瘤免疫，抑制细胞DNA修复功能，促进肿瘤微环境的形成，从而促进肿瘤的发生发展[1]。研究表明，炎症因子对肿瘤的进展至关重要[2]。炎症性生物标志物作为许多癌症中有价值的预后因子而备受关注。肿瘤产生大量的细胞因子或过多的促炎细胞因子可引起炎症和血管反应，促进血管生成，导致肿瘤发展[3]。肿瘤微环境中的炎症因子会加速肿瘤生长，并诱导对放化疗的抵抗[4]。细胞因子是炎症过程的关键组成部分，具有调节淋巴细胞、中性粒细胞和血小板等水平的功能。血小板计数升高及淋巴细胞降低已被证实与多种肿瘤预后相关[5-7]。近年来多项研究表明，治疗前血小板与淋巴细胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)可作为一种简单易得的炎症标志物被广泛应用于临床，对多种实体肿瘤患者的预后评估具有重要意义。本文主要探讨PLR在接受同步放化疗肿瘤患者中的预后评估价值。

1 PLR评估肿瘤预后的机制

大量数据表明，PLR增高可能是肿瘤进展、转移及预后不良的预测因子[8-12]。关于高PLR与肿瘤患者预后的关系可能有以下原因：首先，肿瘤可以产生血小板生成素和肿瘤相关的炎症介质(如IL-1，IL-6)，促进血小板的产生，从而导致大多数患者血液高凝状态[13]。这种状态促进组织因子和VDa因子的协作，导致凝血酶的形成和凝血级联的激活，促进循环肿瘤细胞黏附在血管内壁，增加其突破基底膜的能力，从而提高了恶性肿瘤细胞的扩散和转移潜力。其次，增多的血小板能够产生TGF-β1与癌细胞表面受体相结合，利于肿瘤细胞黏附，逃避免疫监视，从而促使肿瘤细胞不断增殖[14]。再者，淋巴细胞是人体抗肿瘤免疫的主要成员[15]，其中对肿瘤相关抗原具有特异性的循环T淋巴细胞可导致肿瘤排斥反应[16]，而调节性T细胞等其他淋巴细胞群可抑制抗肿瘤细胞毒性淋巴细胞。淋巴细胞通过诱导细胞凋亡、抑制癌细胞增殖迁移和介导抗肿瘤作用[17-18]。当淋巴数量减少及功能缺陷后，病人免疫能力下降，抗肿瘤能力下降，致使肿瘤进展[19]。

2 PLR与肿瘤放化疗的相关性

2.1 PLR与宫颈癌

宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症死亡的主要原因，且发病年龄逐渐年轻化[20]。对中晚期宫颈癌患者而言，由于失去手术的最佳时机，根治性同步放化疗能取得较好的肿瘤治疗效果。研究表明，PLR对宫颈癌同步放化疗患者具有评估预后的价值。Onal等[21]分析了235例行同步放化疗的宫颈癌患者相关资料，发现高PLR的患者较低PLR而言，肿瘤病灶更大、淋巴结转移较高、完全缓解率(Complete response，CR)较低。在Lee等[22]的一项研究中发现，PLR与无进展生存期(Progress-free survival，PFS)及无远处转移生存期(Distant recurrence-free survival，DRFS)显著相关。尤其是在接受放化疗的亚组中，PLR(P=0.004)是DRFS的独立预测因素。有学者通过荟萃分析提出PLR可作为宫颈癌预后不良的标志物，其值升高与较差的总生存期(Overall survival，OS)和无病生存期(Disease-free survival，DFS)与PFS的比值显著相关[10]。与Onal等[21]的结论相比，发现PLR的升高不仅与淋巴结转移、肿瘤大小(>4 cm)存在关联，还与淋巴血管浸润、肿瘤分化程度(G3)高度相关。在一项研究中[23]，高PLR提示较短的OS与PFS。Haraga等[24]亦认同这个观点，并指出在同步放化疗组中，PLR与淋巴结转移和阴道受侵显著相关。由此可见，宫颈癌患者PLR值的升高往往有着较差的预后。另外，上述部分研究结果显示肿瘤的大小与PLR密切相关，高PLR提示患有较大宫颈病灶的机率高，且肿瘤体积的增大可导致放化疗敏感性降低，由此针对高PLR与肿瘤大小及放化疗敏感性的相关验证将为宫颈癌的治疗提供重要帮助，并可参考用于评价放化疗疗效，临床应用价值较大。

2.2 PLR与胰腺癌

胰腺癌预后差，尽管外科治疗是胰腺癌的首选治疗方法，但只有20%的患者有机会接受治疗性切除[25]。如果患者存在局部进展，可推荐根治性同步放化疗[26]。最新研究表明，高PLR与接受放化疗治疗的胰腺癌患者预后不良有关。Lee等[27]探讨了PLR和中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等是否可作为局部晚期胰腺癌患者生存的预测因素，结果显示，高PLR(≥149)组的患者比低PLR(<149)组的患者表现出更差的OS(P=0.029)和PFS(P=0.027)。NLR和PLR均高组OS和PFS最差。二者单独或共同升高可预测较差的OS和PFS，该结果可能有助于充分评估晚期胰腺癌患者的预后。刘建辉等[28]研究发现PLR≥200.0组(中位OS 7.0个月)的OS与PLR<200.0组(中位OS 19.4个月)相比较短(P=0.01)，PLR值越高，OS降低的危险性也越高，PLR被认为是评价胰腺癌较为平价、简易的指标。Dongwook等[29]通过对34篇文献共7 105名患者进行Meta分析则发现，高PLR与低OS之间存在显著相关性，是预测胰腺癌患者生存期的可靠指标，然而PLR对接受放化疗的患者没有预后预测价值。综上，PLR水平与胰腺癌患者的不良预后相关，由于淋巴细胞数量的减少可削弱抗肿瘤免疫反应，因此提高患者免疫功能似乎可考虑用于改善患者预后的治疗方案中，但其与放化疗的相关性仍有待进一步探讨及研究。

2.3 PLR与食管癌

虽然食管癌发病率在过去的20年中有所下降，但预后仍然欠佳，其5年总生存率约为20%，晚期仅为3.8%[30]。对于无法耐受手术或不可切除的进展期食管癌患者，放化疗是主要治疗方式。Wu等[1]对接受个体化放化疗治疗的食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者资料进行分析，发现颈段与胸段ESCC患者的PLR存在显著差异。在颈段ESCC中，多因素分析提示PLR≥103(P=0.010，HR=2.66，95%CI：1.27～5.58)是OS降低的独立预测因素，认为PLR可预测接受同步放化疗治疗的颈段ESCC预后。Miao等[31]分析了局部晚期ESCC患者临床数据，单因素分析发现放化疗疗效与PLR(P=0.005)存在显著负相关，另外低PLR患者的3年总生存率(58.3%)高于高PLR患者(30.6%)，PLR升高(P=0.019)也与OS降低显著相关。Zhu等[32]对114例食管癌患者进行回顾性分析，虽无统计学意义，但结果显示PLR值高的患者对放化疗的治疗效果次于PLR低的患者。然而，Tang等[33]探讨了PLR等血液参数是否与接受同步放化疗的食管癌患者OS相关的假设，结果显示OS与PLR没有相关性。综上所述，治疗前PLR水平与接受放化疗的食管癌患者的预后是否存在相关性仍需要大量数据加以验证。此外，并没有相关文献指出治疗前采集PLR的最佳时间范围，因此可动态监测患者在不同阶段的PLR值，这为我们提供了评价预后的指导思路，以截取最佳时机从而更准确地对PLR的预测意义进行评价。

2.4 PLR与肺癌

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，每年世界上有130万人死于肺癌[34]。其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌病例的85%以上[35]。约20%的NSCLC患者被确诊时已经是局部晚期阶段(Ⅲ期)，生存期较短[36]。部分患者的标准治疗方案为同步放化疗或手术后辅助化疗[37-38]。Tong等[39]回顾性分析332例诊断为Ⅲ期NSCLC的患者放化疗资料，发现PLR预测OS的最佳截点值为147，PLR≥147与OS下降显著相关；对比低PLR组，高PLR组患者中位OS及5年OS明显较差，但PLR值的高低与治疗效果无相关性。单因素分析显示PLR的升高对腺癌和鳞癌患者预后均有显著影响。结果提示PLR≥147可预测接受放化疗治疗的局部晚期NSCLC患者的不良临床结局，并认为慢性炎症在诱导放化疗抵抗中起重要作用。Cannon等[40]也发现了PLR与OS之间的联系，高PLR与较差的OS显著相关，认为治疗前PLR对早期NSCLC患者立体定向放射治疗(SBRT)的生存率具有重要的预测意义。同时在与远处转移的相关性分析中，发现PLR与其呈正相关。PLR≥250的患者的中位无失败生存期(Failure-free survival，FFS)为10.5个月，而PLR<250的患者则无法达到。此外，该研究还证实PLR与性别和肿瘤大小密切相关。Shaverdian等[41]分析了接受SBRT治疗的118例早期NSCLC患者临床资料，结果提示治疗前PLR可独立预测不良OS。Unal等[3]评估了治疗前NLR和PLR对非转移性NSCLC患者放化疗生存率和治疗反应的影响。多因素分析表明，总生存率与PLR呈负相关(OR=1.87，95%CI：1.20～2.91，P<0.05)，无病生存率与NLR呈负相关(OR=1.81，95%CI：1.16～2.82，P<0.05)，同时评估这两个参数可以更好地预测NSCLC患者的预后，但二者的数据变化对生存的影响似乎与放化疗疗效无关。由以上文献可以推测，高PLR可作为NSCLC患者放化疗后OS的重要评估因子。临床上可考虑通过参考治疗前PLR计数来评估肺癌的相关预后。

2.5 PLR与头颈部肿瘤

2018年，美国约有头颈恶性肿瘤新发病例64 690例，死亡病例13 740例[20]。头颈癌近90%的病例组织学诊断为鳞状细胞癌，早期头颈部鳞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的治疗方案以手术、单纯放疗或同步放化疗为主。Kano等[42]发现口咽癌、下咽癌和喉癌患者经过同步放化疗治疗后，高PLR与OS和DFS下降显著相关。Sun等[43]回顾性分析251例鼻咽癌的临床资料，发现PLR≥167.2与较短的PFS显著相关，而PLR≥163.4与不良OS相关，治疗前PLR是影响鼻咽癌预后的独立因素。Ye等[44]报道了427例接受调强放疗(IMRT)的原发性鼻咽癌(NPC)患者血液生物标志物的预后价值，发现治疗后PLR值较治疗前明显升高(P<0.001)，且治疗前PLR≥123与OS缩短(P=0.032)有关，但与PFS无关(P=0.161)。上述研究均支持PLR作为炎症标志物与头颈部肿瘤放化疗不良预后存在相关性，期待进一步研究以评估放射治疗与治疗前和治疗后炎症反应之间的相关性。

3 小结与展望

当前，恶性肿瘤的治疗效果不仅取决于肿瘤的生物学行为，同时也与宿主自身的炎症反应和免疫反应等因素相关。PLR作为一种简单、易得、可靠的实验室参数，已有大量研究证明其升高与肿瘤放化疗不良预后的相关性。在临床治疗前利用PLR对放化疗预评估，利于为患者选择更加合理的治疗方案，获得更加理想的治疗效果，改善患者的生活质量，并能为患者减少不必要的经济负担。治疗前有效的干预，或许能改善患者的预后。但关于PLR仍存在一部分问题值得思考，例如PLR在不同癌种之间是否可找到统一的截点值；治疗前PLR可受生理运动、毒物药物作用、病毒感染、自身血液及免疫系统疾病等因素影响，所以在临床研究中应设置更加严格的入组条件。此外，研究表明，PLR对肿瘤患者手术或化学治疗的预后同样存在紧密联系，因此可考虑在术后辅助同步放化疗治疗或序贯放化疗中参考PLR的运用价值。今后的重点将是探讨更多的肿瘤相关炎症指标并开展相应的基础及临床研究，从而更广泛的应用于指导恶性肿瘤的治疗当中。