大蒜素抑制消化道肿瘤细胞增殖作用的研究进展

王浩冉 综述 张 玲 审校

大蒜素(Diallyltrisulfide，DATS)是一种有机含硫化合物，来自葱的鳞茎，也存在于洋葱和其他葱科植物，目前从大蒜中分离出的化合物中有两类有机硫化合物已被证实具有抗癌作用，一类是脂溶性的有机硫化合物，如二烯丙基硫化物(Diallyl sulfide，DAS)、二烯丙基二硫化合物(Diallyl disulfide，DADS)和二烯丙基三硫化合物(Diallyltrisulfide，DATS)；另一类是水溶性的，如S-稀丙半胱氨酸(S-allylcys-teine，SAC)和S-稀丙巯基半胱氨酸(S-allylmercapto-cysteine，SAMC)，其中，脂溶性的DATS亦被称作大蒜素[1]，它是由非蛋白氨基酸蒜氨酸在由蒜氨酸酶催化的反应中发生组织损伤时产生的[2]，化学性质较稳定，大蒜素具有强大的抗菌、抗炎及抗肿瘤活性[3]，已有相关文献证明大蒜素可抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡[4]。近年来大蒜素对消化道肿瘤的抑制作用越来越受肿瘤研究领域的关注和重视，大量的研究提示大蒜素对于消化道肿瘤细胞的增殖有一定的抑制作用，本文分析相关文献资料后现综述如下。

1 大蒜素对消化道肿瘤细胞增殖的作用机制研究

1.1 大蒜素对食管肿瘤细胞增殖作用机制研究

食管肿瘤是第八大最常见的癌症，其5年生存率小于20%，食管癌包括两种主要亚型：食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其中ESCC在全球范围内较为普遍，是人类鳞状细胞中最具侵袭性的细胞之一，占全部食管癌的90%，5年生存率约为15%～20%[5]，而肿瘤细胞的侵袭主要依靠血管通道的形成，以满足癌细胞的营养支持，其中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是肿瘤血管形成的重要调控因素[6]，肿瘤细胞分泌的VEGF刺激肿瘤细胞的内皮细胞增殖，导致新生血管的形成，从而促进肿瘤生长[7]。陈宇等[8]采用甲基苄基亚硝胺食管内灌注方法构建SD大鼠食管癌模型，运用大蒜素干预食管癌大鼠，研究发现通过下调血管内皮生长因子Wnt/β-catenin通路的表达明显抑制食管癌的发生。此外，曹成章等[9]通过体外培养人食管癌细胞株EC109比较大蒜素与传统化疗药物对食管癌细胞EC109的疗效中发现大蒜素通过活化Caspase8、激活外源性凋亡通路可以诱导食管癌细胞EC109凋亡，进一步抑制肿瘤细胞的生长，且肿瘤细胞对大蒜素具有浓度依赖性及时间依赖性。张召等[10]也通过实验证实大蒜素对食管癌EC109细胞的增殖活性具有明显的抑制作用并能促进食管癌EC109细胞的凋亡。

1.2 大蒜素对胃癌细胞增殖作用机制研究

胃癌仍然是全球最常见和最致命的癌症之一，根据2018年全球癌症数据库的数据显示，胃癌是第五大常见肿瘤，2018年约有78.3万人死于胃癌[11]，而胃癌早期症状较隐匿，一般确诊胃癌时多已是进展期胃癌，因此抑制胃癌细胞的增殖成为目前治疗胃癌的方法之一。Zhang等[12]研究大蒜素对胃癌MGC-803细胞的影响中发现，大蒜素能够抑制人胃癌细胞的增殖，诱导胃癌细胞凋亡，且机制可能与P38 MAPK信号通路的激活和Caspase-3的羟基化有关。且Zhang等[3]采用MTT法检测细胞活力、Rh123染色、碘化丙钠染色、Annexin V/FITC检测、线粒体膜电位检测细胞凋亡的实验中，证明了大蒜素可以抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，诱导其细胞凋亡。此外，有研究还发现大蒜素可通过抑制胃癌SGC-7901细胞内质网自噬的激活，增强肿瘤细胞内质网应激凋亡信号通路的敏感性，从而降低细胞增殖能力[13]。

1.3 大蒜素对肝癌细胞增殖作用机制研究

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范围内与癌症相关的第二大常见的死亡病因[14]。HCC的治疗方法近年来有所改善，包括肝移植、外科切除、化疗、放疗、分子靶向等治疗[15-16]，但手术是早期HCC患者的治疗方法，非手术治疗在晚期HCC治疗中起着重要作用，由于肝癌细胞的化疗耐药，全身化疗的应用受到限制，因此，寻找提高传统化疗方案细胞毒性的组合剂具有重要意义[17]。Chu等[18]以大蒜素诱导的人肝癌HepG2细胞自噬性死亡细胞为研究对象，通过Western blot观察到大蒜素降低了HepG2细胞中细胞质P53和Bcl-2水平，增加了AMP依赖蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/TSC2和Beclin-1信号通路的表达，结果表明大蒜素诱导了细胞质中P53的自噬，抑制了人肝癌细胞系的增殖能力。P53是肿瘤抑制蛋白，参与自噬、凋亡、坏死、细胞周期阻滞和代谢等多种生物学过程[19]，其中，细胞质P53的增加抑制自噬的诱导，而核P53的增加在癌症中诱导自噬，并且该功能也被报道为肿瘤衍生突变体P53[19-20]。此外，P53还参与细胞自噬的各种途径，包括含有著名功能蛋白的营养传感途径，诱导mTOR、AMPK和TSC2的调节[19-20]，其中，活化蛋白激酶(AMPK)是一个主要的能源传感器，调节细胞，促进自噬新陈代谢以维持能量平衡[21]。综上所述，大蒜素可能是一种新型的P53介导的自噬细胞死亡的分子制剂，有可能作为一种新的化合物用于肝细胞癌的治疗。

1.4 大蒜素对胰腺肿瘤细胞增殖作用机制研究

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其具有临床发现晚、恶性程度高和预后差的特点[22]。根据2018年国家癌症中心发布的2003—2013年居民癌症数据显示，胰腺癌的死亡率在所有恶性肿瘤中位列第5位，5年相对生存率在常见恶性肿瘤中最差，仅为7.2%，且呈逐年恶化的趋势[23]。由于胰腺癌缺乏典型临床表现，一般患者确诊为胰腺癌时已是进展期，且由于胰腺癌原发灶不可切除率及手术并发症发生率高，一般多通过辅助化疗方式进行治疗，在寻找新型化疗方案中，有研究发现重组白细胞介素-2和大蒜素联合治疗能显著抑制裸鼠胰腺癌异种移植瘤的生长，可能与提高肿瘤浸润T细胞和外周T细胞、NK细胞数量及IFN-c水平有关[24]。因此，联合大蒜素抑制胰腺肿瘤细胞增殖的作用可能比单独用药的作用强。

1.5 大蒜素对胆道系统肿瘤细胞增殖作用机制研究

胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，以腺癌为主[25]。CCA是第二常见的肝脏恶性肿瘤，近年来，全球范围内CCA的总体发病率逐渐增加[26-27]，CCA对大多数化疗普遍不敏感，CCA患者的5年生存率在5%～15%之间[28-29]。因此，迫切需要研究开发用于CCA防治的低毒药物，有研究发现大蒜素通过激活Caspase级联，诱导凋亡，降低信号转导因子和转录激活因子3(Signal transduction factor and activation of transcription factor 3，STAT3)下游蛋白的表达，如Bcl-2，而上调Bcl-2相关的X(Bax)蛋白，从而抑制CCA肿瘤细胞的增殖[30]，因此，大蒜素可能通过影响CCA细胞的信号转导来抑制肿瘤细胞的增殖。

1.6 大蒜素对结直肠肿瘤细胞增殖作用机制研究

随着经济的快速发展和生活方式的改变，结直肠癌呈逐年上升的趋势，在全球范围内，结直肠癌是第三大最常诊断的恶性肿瘤，也是癌症的主要死亡原因之一[31]。结直肠癌因早期症状隐匿，确诊时大多为晚期，因此化疗是目前结直肠癌最常规的治疗手段，但传统的化疗药其耐受性差，不良反应大，因此，寻找结直肠癌最佳靶向药物治疗方案具有重要意义。Bat-Chen等[32]通过对结直肠癌细胞株HCT-116细胞增殖的体外影响，检测了凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax和Cyt c在HCT-116细胞中的表达，将大蒜素处理的HCT-116细胞进行Western blot分析，发现大蒜素可诱导Nrf2蛋白在细胞核内显著积累，验证了直接从新鲜大蒜中提取的大蒜素对人类结直肠癌细胞具有细胞毒性的作用，从而验证了大蒜素对结直肠癌细胞的增殖有一定的抑制作用。

2 小结与展望

大蒜素可联合多个途径对消化道肿瘤细胞增殖有抑制作用，且与传统的细胞毒性药物相比，大蒜素是天然的抗肿瘤药物，对人体的毒副作用相对较小，因此，可以与其他细胞毒性药物联合应用抑制肿瘤细胞的增殖，增加细胞毒性药物的疗效，降低其耐药性。随着大蒜素抗肿瘤机制的不断研究及制剂的不断研发，大蒜素在抗消化道肿瘤细胞增殖作用方面应用越来越广泛，为抑制消化道肿瘤增殖将作出更大的贡献。