缺血性脑卒中治疗药物丁苯酞专利布局分析

邓丽娟，杨 倩

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100160）

1 药物信息

丁苯酞（n-Butylphthalide，NBP）是由中国医学科学院药物研究所和石药集团共同研发的中国第三个拥有自主知识产权的化学药物，也是国家一类创新药物。其商品名为恩必普，适应症为轻、中度急性缺血性脑卒中[1]。

目前已经上市的相应产品有丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液。2009 年，丁苯酞软胶囊列入《国家医保目录》《军队合理医疗药品目录》；2017-02，丁苯酞软胶囊与丁苯酞氯化钠注射液双剂型被列入2017 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（乙类）。近几年来，恩必普的销售额逐年递增。2018 年收入则高达48.7 亿港币，同比增长36.5%[2]。

2 丁苯酞的专利技术总体现状

2.1 检索方法与结果

首先，分别在STN（国际联机检索系统）和incoPat 科技创新情报平台对涉及丁苯酞的全球专利申请进行检索。其次，对上述检索结果进行人工逐篇浏览，筛选降噪，得到丁苯酞相关的全球发明专利申请共计203 件，数据截止日期为2020-03-24。最后，在incoPat 科技创新情报平台进行统计分析。

2.2 全球发明专利的申请趋势分析

丁苯酞全球发明专利的申请趋势如图1 所示。

由图1 可知，从全球申请量来看，1984—2000 年为丁苯酞相关专利申请的萌芽期，年申请量最高仅为3。其实早在1978 年中国医学科学院药物研究所的科研人员就已经从芹菜籽中分离出了左旋丁苯酞，1980 年则首次化学合成了丁苯酞。然而由于中国专利法实施较晚，且早期专利法并不支持化合物专利，使得丁苯酞的化合物结构没有得到有效的专利保护[3]。丁苯酞抗脑缺血的研究是中国医学科学院药物研究所的科研人员从1986 年才开始进行的，该研究所分别于1993 年、1998 年和1999 年提交了涉及丁苯酞的发明专利申请，这也是国内最早提交的丁苯酞申请。

图1 丁苯酞全球发明专利的申请趋势

2001—2003 年为缓慢发展期。在药物所上述研究的基础上，国内申请开始占据主要地位。1999 年石药集团与药物所联合共同开发丁苯酞，预示着丁苯酞的研究进入全面开花的阶段。2002 年，丁苯酞原料药及其软胶囊制剂取得了新药证书及试生产批件。2003 年石药集团专门成立恩必普药业有限公司，加大了对丁苯酞项目的投资金额，并于同年提交了丁苯酞软胶囊的发明专利申请，为恩必普的上市做准备。与此同时，石药集团作为中国制药行业的龙头企业，也带动了丁苯酞相关专利申请量的逐步增长。此外，丁苯酞为油状化合物，水溶性差，制剂工艺困难，且其具有不良气味，影响服用[4]。该阶段的申请类型则多集中在如何克服丁苯酞的上述缺陷上。

2004—2011 年为稳定期，在此期间申请量波动略微频繁且还有所回落，但整体而言呈现相对稳定的趋势。尽管丁苯酞软胶囊于2002 年批准上市，但批准文号为“试字号”，并没有进入国家医保目录（中国对关系人体健康和人民生命财产安全的产品例如药品采取许可证制度，新药的质量标准必须根据有关行政部门批准的临床试验的效果，经国家药品监督管理局所属的专家审评后，才能批准企业以批准的新药质量标准为依据进行试生产（试字号），经2 年的市场实践检验，无不良反应后，试字号产品和标准才能转为准字号产品和国家有关的标准。丁苯酞于2002 年获得“试字号”，到2005 年才给转正。而2004 年国家医保目录调整时，规定“试字号”产品不在被选范围），这在一定程度上限制了其临床使用率；另外，因政策原因，作为国家一类新药的丁苯酞在药品招标、定价时只能享受与仿制药一样的待遇（中国药品招标分为三个质量层次：专利药品（特指化合物专利）、原研药品、GMP 药品（仿制药）。上述质量层次决定药品招标价格。如前所述，丁苯酞无化合物专利，因此在招标时未被视为专利药品，而被列入GMP 药品，自然也就无法享受专利药的定价政策）。这使得丁苯酞的市场化过程并不顺利，销售额远远低于预期。最终也体现在专利的申请量上。值得一提的是，为了摆脱国内市场困局，石药集团在此期间提交了多件PCT 申请，以配合丁苯酞进军国际市场。

2012—2018 年为高速发展期，特别是2015—2016 年增长迅猛。随着丁苯酞进入医保目录以及丁苯酞氯化钠注射液的上市，丁苯酞作为国家一类新药，以其突出的临床疗效逐渐显示了强大的市场潜力，相关申请量也随之攀升。同时，更多的高校例如国立中山大学、中山大学、中国人民解放军第二军医大学、常州大学、甘肃中医学院、中国药科大学、浙江大学等也纷纷加入丁苯酞申请人的行列。

根据中国专利法的相关规定，发明专利自申请日起18个月公布；PCT 国际专利申请则可能自申请日起30 个月才能进入国家阶段。其他国家的专利法也有相关规定。上述原因导致专利数据的公开日相对于其申请日有所滞后，因而2019 年至今的数据并不完整。

2.3 申请人分析

丁苯酞全球发明专利申请的主要申请人排名如表1所示。

表1 丁苯酞全球发明专利申请的主要申请人排名

表1 显示了申请量排在前列的申请人。由于丁苯酞是中国自主创新的药物，因此研发关注度较集中，相关专利的申请人以国内高校或企业为主，特别是作为原研机构的石药集团和中国医学科学院药物研究所在申请量上占据了绝对优势，显示了其对丁苯酞研究具有扎实的科研基础，并一直注重相关专利的布局。

申请量排名第三的云南昊邦制药有限公司和申请量排名第五的郑州大学均为原研机构的研发追随者，两者的研发重点都是对丁苯酞进行结构改造。前者围绕中国医学科学院药物研究所研发的丁苯酞的前药即2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐进行了各种制剂的专利布局。国家药物临床试验登记与信息公示平台显示，云南生物谷创新药物投资有限公司（云南昊邦制药有限公司旗下控股公司）和中国医学科学院药物研究所联合申报的注射用羟戊基苯甲酸钾已完成I 期临床试验，羟戊基苯甲酸钾片IIa 期临床试验和注射用羟戊基苯甲酸钾II 期临床试验正在进行中。后者的申请则围绕卤代2-（a-羟基戊基）苯甲酸盐展开，涉及了上述化合物的制备、晶型、用途和制剂等。郑州大学将该在丁苯酞的基础上开发出的全新化合物命名为“布罗佐喷钠”，其相对于丁苯酞具有所需剂量小、效果好、不良反应少等优点。2014 年，郑州大学将3 件布罗佐喷钠相关专利转让给了浙江奥翔药业股份有限公司，转让费高达4 500 万元[6]。2016 年，布罗佐喷钠原料药及其注射制剂获得临床批件。目前浙江奥翔药业股份有限公司申报的注射用布罗佐喷钠I 期临床试验已经完成，并进入临床试验Ⅱ期研究。若上述药物成功上市，将丰富治疗脑卒中药品的种类，给恩必普的市场带来一定的影响。

来自台湾省的国立中山大学排名第二。其专利申请的时间和技术领域均高度集中，主题均为包括丁苯酞在内的苯酞类化合物的制药用途。排名第四的中国药科大学，其申请均为丁苯酞衍生物及其制备方法和用途，并首次提出了丁苯酞杂合物的概念。与郑州大学并列第五的申请人为隶属于四环医药控股集团的北京澳合药物研究院有限公司，其申请均为苯酞及其衍生物的质量控制方法。

3 重点申请人的专利布局特点分析

如前所述，由于历史原因，丁苯酞化合物本身没有得到有效的专利保护。然而石药集团以其雄厚的研发实力和资金支持，围绕丁苯酞核心专利，建立了有效的专利防护网。现对石药集团和中国医学科学院药物所的专利布局进行分析。

3.1 加大有效专利的储备

在石药集团和中国医学科学院药物所拥有的66 件丁苯酞专利发明申请中，23%的专利处于失效状态，20%的专利尚在审查中，法律状态待定，而处于有效状态的专利则超过了一半，高达57%。可见石药集团在进行专利布局时，注重提升专利申请质量，积极储备有效专利，一方面避免了可能存在的专利冲突，为其产品的市场竞争保驾护航；另一方面，也为其新产品的开发奠定了基础。

3.2 收购他人专利，应对无效诉讼

上述专利申请中涉及的转让多发生于石药集团各个分公司之间以及石药集团与中国医学科学院药物所之间。除此之外，还存在以下转让情况。原研机构的专利转让与收购情况如表2 所示。

表2 原研机构的专利转让与收购情况

高校和科研所一直是中国的创新主体。石药集团在结合自身研发情况进行专利布局时，还密切关注其他高校以及研究所对丁苯酞的专利申请情况。必要时采取进攻战略，主动出击，对有价值或者可能对其造成威胁的专利进行有目的收购，一方面可以对其专利网进行补漏，另一方面也有利于科研院所的科技成果转化。

在丁苯酞的专利无效战场上，丽珠医药集团股份有限公司是石药集团遇到的唯一对手。在这场无效战役中，石药集团对丽珠集团提供的证据进行了有针对性的分析，认为药物能否被环糊精包合以及包合后产生的效果，没有任何规律性和普遍性。同时对权利要求进行修改，进一步限定环糊精为羟丙基-β-环糊精。最终维持该发明专利权有效，一定程度上打击了仿制药企业。

3.3 多方位构建专利丛林

丁苯酞的专利布局如图2 所示。

由图2 可知，石药集团从丁苯酞的制备方法、制剂工艺、制药用途、结构改造以及药物联用等多个方面进行了专利布局，纵横交错，构建专利丛林，并形成了严密的专利防护网。

图2 丁苯酞的专利布局

尽管丁苯酞为油状物质不利于制剂，然而如何改善药物水溶性是制剂领域碰到的常见问题，也积累了丰富的经验，从而使得丁苯酞的制剂工艺改造充满了更多的可能性，该技术主题的专利数量最多。其特点是给药途径、用药部位和制剂类型多元化。

制药用途也为其主要的申请类型。丁苯酞药理作用复杂，可以多角度、多环节、多机理改善局部循环，这也为其扩展临床使用范围提供了基础。在该主题中，其制药用途以脑缺血、脑梗塞等心脑血管疾病为主，这些均与药物所对丁苯酞的早期药理研究密切相关。同时还包括了痴呆、帕金森病、脑震荡、脑瘫等神经系统疾病、糖尿病及其并发症等内分泌系统疾病等，可见石药集团对其制药用途进行了广泛的二次开发。

除此之外，在丁苯酞与其他药物的联用中，有4 件专利涉及了丁苯酞与甲钴胺的联用，针对的疾病除了前述的脑血管病及痴呆以外，还包括肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。肌萎缩侧索硬化症俗称渐冻人症，是运动神经元病中最常见的一种类型，发病率低，目前无特效药治疗，其与癌症、艾滋病并列为世界三大难治愈疾病[7]。2014 年“冰桶挑战”风靡全球，渐冻人症进入大众视野并引起了广泛关注。在随后的2015 年，石药集团则开始进行丁苯酞用于治疗ALS 的临床研究，这也是国内首次开展的针对该疾病的临床研究。2018 年，丁苯酞获得了美国食品药品监督管理局颁发的孤儿药资格认定，拟用于治疗肌萎缩侧索硬化症[8]。丁苯酞拥有这个新的身份后，不仅将有机会获得美国药监局的药品开发指导，还能享受到例如税收减免、加快审批、减免部分临床试验等激励政策，特别是药品上市后可以获得7 年的市场独占权。

对丁苯酞的结构改造主要以前药2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为主，涉及了前药的制备、纯化、晶型和用途等多个方面，可见前药是丁苯酞结构改造的重要方向。制备方法技术主题的专利数量较少，这可能与制备方法专利保护力度弱、侵权判定困难有关。

3.4 实施国际专利战略

2006-04，石药集团与美国某跨国公司签署恩必普向欧美市场进行专利及市场许可的合作意向；2007-11，石药集团与韩国第五大制药公司日东制药株式会社签订了关于恩必普在韩国的专利及市场许可协议，丁苯酞产品开始走向国际市场。石药集团先后向除中国大陆之外的其他国家和地区共提交了11 件申请，进行了国际专利布局，以保证其在国际市场的顺利上市。这些专利涉及制剂工艺、制药用途和衍生物等多个领域。且石药集团有的放矢，特别选取了丁苯酞最核心的抗脑缺血和抗脑梗死制药用途，以及已上市产品丁苯酞注射液和丁苯酞软胶囊的制剂技术进行了大规模的国际专利布局。同时，其中有9 件专利已在除中国大陆之外的其他多个国家或地区获得授权。这些为丁苯酞的国际化道路作出了充足的铺垫。

4 总结

近几年来，丁苯酞制剂的销售额逐年攀升，专利申请量也在经历过萌芽期、缓慢发展期和稳定期后进入了高速增长阶段。丁苯酞为中国自主研发的药物，申请人以国内企业和高校为主，特别是作为原研机构的石药集团和中国医学科学院药物所的申请量占据了总申请量的1/3。

丁苯酞无化合物专利，然而石药集团通过提高专利申请质量、收购他人有价值的专利、从容应对无效诉讼、构建多主题专利丛林、开展国际专利策略等等手段建立了有效的专利防护网，给仿制药企业设置了不可逾越的专利壁垒，延长了丁苯酞的专利保护期，保证了丁苯酞产品的市场独占性。云南昊邦制药有限公司已进行羟戊基苯甲酸钾的申报，郑州大学研发的丁苯酞升级版布罗佐喷钠的I 期临床试验也已经完成。可见仿制药的申报以结构改造为主，这可能与石药集团提交的涉及丁苯酞结构改造的申请相对较少且改造方向比较单一有关。